Фармакологическое действие
Флувастатин, синтетическое средство, снижающее уровень ХС, является конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, отвечающей за преобразование ГМГ-КоА в мевалонат, предшественник стеринов, в том числе ХС.
Флувастатин оказывает основное действие в печени и является рацематом двух эритроэнантиомеров, один из которых имеет фармакологическую активность. Ингибирование биосинтеза ХС снижает его содержание в клетках печени, которая стимулирует синтез рецепторов ЛПНП и тем самым повышает захват частиц ЛПНП. Конечным результатом этих механизмов является снижение концентрации ХС в плазме крови.
Флувастатин снижает уровень общего ХС, ХС ЛПНП, аполипопротеина В (апо В) и ТГ и несколько повышает уровень ХС ЛПВП у пациентов с гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией. На протяжении 2 нед устанавливается терапевтический эффект, а максимальный ответ достигается на протяжении 4 нед после начала лечения и стабилизируется в ходе продолжительной терапии.
Фармакокинетика
Флувастатин быстро и полностью (98%) всасывается после перорального применения натощак. После приема таблеток флувастатина, по сравнению с приемом капсул, всасывание флувастатина происходит на 60% медленнее, тогда как среднее время нахождения флувастатина в плазме крови увеличивается приблизительно на 4 ч. После приема пищи препарат всасывается медленнее.
Флувастатин оказывает основное действие в печени, являющейся также основным местом его метаболизма. Абсолютная биодоступность (на основании концентрации в крови) составляет 24%. Кажущийся объем распределения — 330 л. Более 98% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови (на связывание не влияет ни концентрация флувастатина или варфарина, ни салициловой кислоты и глибенкламида).
Основными компонентами, циркулирующими в крови, являются флувастатин и фармакологически неактивный метаболит N-дезизопропилпропионовая кислота. Гидроксилированные метаболиты фармакологически активны, но не переходят в системный кровоток. Гепатический путь метаболизма флувастатина у человека полностью изучен. Существуют различные, альтернативные цитохрому Р450 (СYР 450) пути биотрансформации флувастатина, а потому метаболизм флувастатина малочувствителен к ингибированию СYР 450.
Экспериментальными исследованиями установлено, что флувастатин ингибирует лишь метаболизм веществ, которые метаболизируются СYР 2С9. Несмотря на возможность конкурентного взаимодействия между флувастатином и соединениями, которые являются субстратами СYР 2С9, такими как диклофенак, фенитоин, толбутамид и варфарин, клинические данные указывают на незначительную вероятность такого взаимодействия.
После введения 3Н -флувастатина здоровым добровольцам выведение радиоактивного изотопа составляет 6% с мочой и 93% — с калом, а сам флувастатин — менее 2% общей радиоактивности, которая выводится. Плазменный клиренс флувастатина у человека — 1,8±0,8 л/мин. Равновесная концентрация в плазме крови не свидетельствует в пользу кумуляции флувастатина после введения 80 мг/сут. После перорального введения 40 мг флувастатина терминальный период полувыведения — 2,3±0,9 ч.
Не установлены существенные отличия в AUC, когда флувастатин вводили с вечерним приемом пищи или через 4 ч после него.
Концентрация флувастатина в плазме крови не зависит от пола или возраста больного. Тем не менее клинические наблюдения показали наличие более выраженного эффекта от применения препарата у женщин и пациентов пожилого возраста.
Поскольку флувастатин выводится в основном с желчью и подвергается пресистемному метаболизму, существует вероятность кумуляции препарата у пациентов с печеночной недостаточностью.
Показания
Дислипидемия
Флувастатин предназначен как дополнение к диете для снижения повышенного уровня общего ХС, ЛПНП, апо В и ТГ, а также для повышения уровня ЛПВП у взрослых с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией Фредриксона типа IIа и IIb и у детей старше 9 лет и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.
Замедление прогрессирования коронарного атеросклероза у пациентов с первичной гиперхолестеринемией
Вторичная профилактика основных осложнений сердечных реакций (внезапная сердечная смерть, нефатальный инфаркт миокарда и коронарная реваскуляризация) у взрослых с ИБС после транскатетеральной терапии.
Применение
Препарат можно принимать однократно в любое время суток, независимо от приема пищи. Таблетки необходимо глотать целыми, запивая стаканом воды. Максимальный липидоснижающий эффект для указанной дозы препарата достигается на протяжении 4 нед. Дозу корригируют в зависимости от реакции пациента, с интервалом 4 нед или больше. Терапевтический эффект флувастатина сохраняется при продолжительном применении.
Дозирование для взрослых
Перед началом, а также во время лечения флувастатином пациент должен придерживаться стандартной диеты с низким содержанием ХС.
Рекомендованная начальная доза — 80 мг 1 раз в сутки. Начальную дозу необходимо подбирать индивидуально, согласно исходному уровню ЛПНП и целям лечения.
Для пациентов с ИБС после транскатетеральной терапии рекомендованная доза составляет 80 мг/сут.
Дозирование для детей
Перед началом лечения флувастатином пациент должен придерживаться стандартной диеты с низким содержанием ХС на протяжении 6 мес. Диету необходимо продолжать на протяжении всего периода лечения.
Рекомендованная начальная доза — 80 мг 1 раз в сутки. Начальную дозу необходимо подбирать индивидуально, согласно исходному уровню ЛПНП.
Применение флувастатина в комбинации с никотиновой кислотой, колестирамином или фибратами при лечении у детей и подростков не исследовалось.
Фармакокинетика флувастатина не изменяется у пациентов с почечной недостаточностью как легкой, так и тяжелой степени. Для таких пациентов коррекция дозы не нужна.
У пациентов преклонного возраста (65 лет) реакция на лечение была более выраженной, проявлений снижения толерантности не отмечали, поэтому нет необходимости в коррекции дозы.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к флувастатину или к другому вспомогательному веществу; заболевание печени (активная форма) или персистирующее повышение активности сывороточных трансаминаз неустановленной этиологии; период беременности и кормления грудью; возраст до 9 лет.
Побочное действие
Представлены исходя из частоты возникновения и первого эффекта в таком порядке: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но ≤1/10); иногда (≥1/1000, но ≤1/100); редко (≥1/10 000, но ≤1/1000); очень редко (≤1/10 000), включая отдельные сообщения. В рамках каждой группы побочные реакции приведены в порядке снижения степени тяжести.
В большинстве случаев сообщается о незначительных побочных реакциях со стороны ЖКТ, бессоннице и головной боли.
Со стороны системы крови: очень редко — тромбоцитопения.
Психические нарушения: часто — бессонница.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль; очень редко — парестезии, дизестезии, гипeстезии, относительно которых также известна связь с гиперлипидемическими нарушениями.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко — васкулит.
Со стороны ЖКТ: часто — диспепсия, абдоминальная боль, тошнота, очень редко — панкреатит.
Со стороны печени: очень редко — гепатит.
Со стороны кожи и подкожной ткани: редко — реакции повышенной чувствительности, такие как сыпь, крапивница; очень редко — другие кожные реакции (экзема, дерматит, булезная экзантема), отек лица, ангионевротический отек.
Со стороны костно-мышечной системы: редко — миалгия, мышечная слабость, миопатия; очень редко — рабдомиолиз, миозит, люпоидные (волчанкоподобные) реакции.
Со стороны лабораторных показателей. У 1–2% пациентов повышалась активность трансаминаз, которая более чем в 3 раза превышала верхнюю границу нормы.
Особые указания
Как и относительно других липидоснижающих препаратов, перед началом лечения и на протяжении 12 нед. терапии или при повышении дозирования и периодически в процессе лечения всем пациентам рекомендуется проводить определение показателей функции печени. Если уровни АсАТ или АлАТ в 3 раза выше нормы и продолжают повышаться, терапию необходимо прекратить. Очень редко отмечали гепатит, связанный с приемом препарата, который исчезал после прекращения терапии.
Необходима осторожность при лечении флувастатином пациентов с заболеваниями печени в анамнезе или при тяжелых алкогольных поражениях печени.
Флувастатин эффективен при применении в качестве монотерапии. Имеющиеся данные подтверждают эффективность и безопасность флувастатина в комбинации с никотиновой кислотой, колестирамином или фибратами.
При применении флувастатина в отдельных случаях отмечали миопатию, очень редко — миозит и рабдомиолиз. Что касается пациентов с диффузной миалгией неустановленной этиологии, мышечной слабостью и/или значительным повышением уровня КФК, то необходимо учитывать вероятность развития миопатий, миозита или рабдомиолиза. Пациентов следует предупредить о необходимости сообщать о появлении мышечной боли, мышечной слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.
Нет оснований для проведения постоянного мониторинга уровней в плазме крови общей КФК или других мышечных энзимов у пациентов, принимающих статины, без наличия выраженных симптомов. Определять уровень КФК не рекомендуется после интенсивной физической нагрузки или при наличии любых других возможных причин повышения уровня КФК, которые могли бы препятствовать интерпретации результатов.
Как и относительно всех других статинов, нужно с осторожностью назначать флувастатин пациентам, предрасположенным к рабдомиолизу и его осложнениям. Перед началом лечения флувастатином уровень КФК необходимо определять при нарушении функции почек; гипотиреоидизме; наличии в анамнезе (личном или семейном) наследственных мышечных нарушений; ранее установленном токсическом влиянии на мышцы статинов или фибратов; злоупотреблении алкоголем. Следует рассмотреть необходимость такого определения, когда речь идет о лечении пациентов пожилого возраста (старше 70 лет), учитывая наличие у них других факторов, приводящих к рабдомиолизу.
Если уровни клиренса креатинина значительно повышены (в 5 раз и более), определение необходимо повторить через 5–7 дней, чтобы подтвердить результат. Если уровни клиренса креатинина остаются значительно повышенными (в 5 раз и более), лечение не следует начинать.
Если у пациентов, которые получают флувастатин, возникает мышечная боль, слабость или судороги, у них необходимо определить уровни клиренса креатинина. Лечение необходимо прекратить, если уровень клиренса креатинина значительно повышен (в 5 раз).
Если мышечные симптомы выражены и служат причиной ежедневного дискомфорта, даже при повышении уровня клиренса креатинина менее чем в 5 раз, нужно рассмотреть вопрос о необходимости прекращения лечения.
Риск развития миопатии повышается у пациентов, получающих иммуносупрессоры (в том числе циклоспорин), фибраты, никотиновую кислоту или эритромицин вместе с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Однако в клинических исследованиях не отмечали миопатии у пациентов, получающих флувастатин в комбинации с никотиновой кислотой, фибратами или циклоспорином. Отдельные случаи миопатии отмечены в постмаркетинговых наблюдениях при одновременном приеме флувастатина с циклоспорином. Флувастатин нужно с осторожностью назначать пациентам, которые одновременно принимают упомянутые препараты.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
Нет данных о применении флувастатина у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.
Дети
Эффективность и безопасность препарата не были исследованы у пациентов младше 18 лет во время лечения, которое продолжалось более 2 лет.
Применение флувастатина было исследовано лишь у детей в возрасте 9 лет и старше с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. Профиль безопасности флувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией был подобен таковому у взрослых. У всех детей и подростков отмечали нормальный рост и половое созревание.
Применение в период беременности или кормления грудью
Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез ХС и, возможно, других биологически активных веществ, являющихся производными ХС, при применении у беременных они могут быть опасными для плода. Поэтому препарат противопоказан в период беременности и кормления грудью.
Нет данных о влиянии флувастатина на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами.
Лекарственное взаимодействие
Продукты питания
Не установлено существенной разницы в липидоснижающих эффектах флувастатина при его приеме с вечерним приемом пищи или через 4 ч после него. Принимая во внимание отсутствие взаимодействия флувастина с другими субстратами CYP 3A4, считают, что флувастин не взаимодействует с грейпфрутовым соком.
Фибраты и никотиновая кислота. Одновременное введение флувастатина с безафибратом, гемфиброзилом, ципрофибратом или никотиновой кислотой не вызывает клинически значимого влияния на биодоступность флувастатина или других липидоснижающих средств. Однако поскольку у пациентов, получающих другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с любым из этих соединений, существует риск развития миопатии, такие комбинации нужно применять с осторожностью.
Итраконазол и эритромицин. Одновременное введение флувастатина с мощными ингибиторами цитохрома Р450 (СYР 3А4) итраконазолом и эритромицином оказывает минимальное влияние на биодоступность флувастатина. Учитывая минимальное вовлечение фермента в метаболизм флувастатина, маловероятно, что и другие ингибиторы СYР 3А4 (кетоконазол, циклоспорин) будут влиять на биодоступность флувастатина.
Флуконазол. Введение флувастатина здоровым добровольцам, которые предварительно принимали флуконазол (ингибитор СYР 2С9), приводит к увеличению накопления и повышению максимальной концентрации флувастатина в плазме крови на 84 и 44% соответственно. Хотя нет клинического подтверждения, что профиль безопасности флувастатина изменяется у пациентов, предварительно принимавших флуконазол на протяжении 4 дней, следует с осторожностью применять флувастатин одновременно с флуконазолом.
Циклоспорин. Исследование пациентов с трансплантированной почкой показывает, что биодоступность флувастатина (до 40 мг/сут) не повышается до клинически значимых значений у пациентов, принимающих циклоспорин в стабильном режиме. Когда препарат вводили пациентам с трансплантированной почкой, находящимся на стабильном режиме циклоспорина, было показано, что накопление и максимальная концентрация флувастатина в плазме крови повышаются в 2 раза по сравнению с показателями для здоровых субъектов. Хотя такое повышение уровня флувастатина не было клинически значимым, следует с осторожностью применять эту комбинацию препаратов.
Секвестранты желчных кислот. Флувастатин необходимо вводить не ранее чем через 4 ч после секвестранта желчных кислот (колестирамина) во избежание значительного взаимодействия, обусловленного связыванием препарата.
Рифампицин. Введение флувастатина здоровым добровольцам, предварительно принимавшим рифампицин, приводит к снижению биодоступности флувастатина почти на 50%. Хотя нет клинического подтверждения, что липидоснижающая эффективность флувастатина изменяется у пациентов, длительное время принимавших рифампицин (при лечении туберкулеза), для удовлетворительного снижения уровня липидов может понадобиться соответствующая коррекция дозы флувастатина.
Антагонисты Н2 -рецепторов гистамина и ингибиторы протонного насоса. Одновременное введение флувастатина с циметидином, ранитидином или омепразолом приводит к повышению биодоступности флувастатина, что не является клинически значимым. Хотя дополнительные исследования этих взаимодействий не проводились, маловероятно, что другие антагонисты Н2 -рецепторов/ингибиторы протонного насоса будут изменять биодоступность флувастатина.
Препараты, которые влияют на сердечно-сосудистую систему. При одновременном введении флувастатина с пропранололом, дигоксином, лозартаном или амлодипином не происходит клинически значимых фармакокинетических взаимодействий, поэтому при сочетанном применении флувастатина с этими препаратами клиническое наблюдение или коррекция дозы не требуется.
Циклоспорин. Флувастатин не влияет на биодоступность циклоспорина при совместном применении.
Фенитоин. Общие изменения фармакокинетики фенитоина при совместном введении с флувастатином незначительны и не имеют клинического значения. Поэтому при совместном применении с флувастатином достаточно обычного мониторинга уровней фенитоина в плазме крови.
Варфарин и другие производные кумарина. У здоровых добровольцев применение флувастатина и варфарина (однократная доза) не вызывало побочного влияния на уровень варфарина в плазме крови и на протромбиновое время, по сравнению с влиянием только варфарина. Очень редко сообщалось об отдельных эпизодах кровотечения и/или увеличения протромбинового времени у пациентов, получавших одновременно флувастатин и варфарин или другие производные кумарина. Рекомендуется проводить мониторинг протромбинового времени у пациентов, принимающих варфарин или другие производные кумарина, и на этом фоне начинают лечение флувастатином, продолжают его или изменяют дозирование флувастатина.
Пероральные противодиабетические средства. У пациентов, принимающих пероральные препараты сульфонилмочевины (глибенкламид, толбутамид) для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета, введение флувастатина не приводит к клинически значимым изменениям показателей гликемии.
Передозировка
Нет специальных рекомендаций относительно лечения при передозировке. Показана симптоматическая терапия и проведение всех необходимых мероприятий, направленных на поддержание жизненно важных функций организма.