Фармакологическое действие

Беназеприл - ингибитор АПФ. Беназеприл является пролекарством, которое после гидролиза превращается в активный метаболит - беназеприлат, ингибирующий АПФ и, тем самым, блокирующий превращение ангиотензина I в ангиотензин II и снижающий сосудосуживающее действие ангиотензина II и его стимулирующее влияние на продукцию альдостерона. За счет венодилатирующего действия уменьшает также и преднагрузку на сердце. На фоне применения препарата не наблюдается рефлекторного увеличения ЧСС в ответ на уменьшение ОПСС.

После однократного приема гипотензивный эффект развивается через 1 ч, достигает максимума - через 2-4 ч и продолжается до 24 ч. При систематическом применении стойкое снижение АД отмечается через 1 нед. Выраженность гипотензивного эффекта не зависит от возраста, расовой принадлежности и исходных значений активности ренина плазмы. При внезапной отмене препарата резкого подъема АД не наблюдается.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью добавление беназеприла к стандартной терапии приводит к увеличению сердечного выброса, повышению переносимости физической нагрузки, снижению давления заклинивания в легочной артерии, системного АД и уменьшению симптомов сердечной недостаточности.

У пациентов с ХПН (КК - 30-60 мл/мин)на фоне заболеваний почек различного генеза, длительное лечение препаратом приводит к уменьшению протеинурии и снижению риска дальнейшего ухудшения функции почек на 53%.

Фармакокинетика

Абсорбция из ЖКТ - 37%. Пролекарство быстро превращается в фармакологически активный метаболит - беназеприлат. TCmax беназеприла и беназеприлата - 30 и 60-90 мин, соответственно.

Биодоступность беназеприлата - около 28%. Прием после еды замедляет абсорбцию, но количество всасывающегося и превращающегося в активный метаболит беназеприла не изменяется.

Связь с белками (главным образом с альбумином) беназеприла и беназеприлата - около 95%. Степень связывания с возрастом не изменяется. Объем распределения беназеприлата в равновесном состоянии - около 9 л.

В диапазоне доз от 5 до 20 мг, величина AUC и Cmax беназеприла и беназеприлата примерно пропорциональны дозе. При использовании более широкого диапазона доз - 2-80 мг отмечены небольшие, но статистически значимые отклонения от пропорциональной зависимости от дозы, что объясняется насыщаемым связыванием беназеприлата с АПФ.

При использовании многократных доз препарата (5-20 мг 1 раз в день) фармакокинетические параметры не изменялись. Беназеприл не кумулирует. Беназеприлат кумулирует в незначительной степени; AUC при достижении Css примерно на 20% больше, чем после первой дозы препарата. T_1/2 беназеприлата - 10-11 ч. Css в плазме достигается через 2-3 дня.

Беназеприл в значительной степени метаболизируется путем ферментативного гидролиза, главным образом в печени. Двумя последующими метаболитами являются ацилглюкуронидные конъюгаты беназеприла и беназеприлата.

Беназеприлат выводится почками и с желчью; у пациентов с нормальной функцией почек преобладает почечная экскреция. В моче количество беназеприла - менее 1%, беназеприлата - около 20% от принятой дозы. Выведение беназеприла из плазмы заканчивается через 4 ч. Выведение беназеприлата протекает двухфазно: T_1/2 начальной фазы - около 3 ч, конечной - около 22 ч. Наличие конечной фазы выведения указывает на прочное связывание беназеприлата с АПФ.

У пациентов с артериальной гипертензией Css беназеприлата в плазме зависит от величины суточной дозы.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью вследствие некоторого замедления выведения активного вещества по сравнению со здоровыми лицами или пациентами с артериальной гипертензией, Css беназеприлата в плазме крови несколько выше.

Фармакокинетические параметры беназеприла и беназеприлата у пожилых больных, у пациентов с нарушениями функции почек умеренной и средней степени тяжести (КК - 30-80 мл/мин) или при нефротическом синдроме существенно не изменяются. При нарушениях функции печени (в т.ч. на фоне цирроза печени) фармакокинетика беназеприлата не изменяются и нет необходимости в коррекции режима дозирования.

При тяжелой почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) замедляется выведение беназеприлата и, как следствие, возможна кумуляция препарата (может потребоваться снижение дозы препарата). Беназеприл и беназеприлат выводятся из плазмы даже у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, фармакокинетические параметры в этих случаях такие же, как у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек. Внепочечный клиренс (например, метаболический или выведение с желчью) частично компенсирует снижение почечного клиренса.

Регулярно осуществляемый гемодиализ, начатый, по крайней мере, спустя 2 ч после приема беназеприла, не изменяет существенно концентрации беназеприла и беназеприлата в плазме крови. Необходимости в приеме дополнительной дозы препарата после проведения гемодиализа нет. С помощью гемодиализа из организма выводится лишь очень небольшое количество беназеприлата.

Показания

Артериальная гипертензия. Хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

Противопоказания

Гиперчувствительность к беназеприлу или др. ингибиторам АПФ, беременность, период лактации.

С осторожностью  - ангионевротический отек в анамнезе на фоне терапии ингибиторами АПФ, наследственный или идиопатический ангионевротический отек, аортальный стеноз, цереброваскулярные заболевания (в т.ч. недостаточность мозгового кровообращения, ИБС, коронарная недостаточность, тяжелые аутоиммунные заболевания (в т.ч. СКВ, коллагенозы, склеродермия), угнетение костномозгового кроветворения, сахарный диабет, гиперкалиемия, двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, состояние после трансплантации почек, почечная и/или печеночная недостаточность, диета с ограничением натрия, состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота), пожилой возраст, детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не изучены).

Режим дозирования

Внутрь, вне завивимости от приема пищи.

Артериальная гипертензия: начальная доза для пациентов, не получающих тиазидные диуретики - 10 мг 1 раз в день. При необходимости доза может быть увеличена до 20 мг/сут. Доза корректируется в зависимости от динамики АД, с интервалами в 1-2 нед. У ряда пациентов к концу этого интервала выраженность гипотензивного эффекта может уменьшаться. В дальнейшем суммарная суточная доза может разделяться на 2 равных приема. Максимальная суточная доза - 40 мг однократно или в 2 приема.

Прием диуретика отменяют за 2-3 дня до начала лечения беназеприлом, а в последующем, при необходимости, возобновляют. Для предотвращения чрезмерного снижения АД в случае, если прекратить лечение диуретиком не представляется возможным, начальная доза беназеприла - не более 5 мг.

При КК более менее 30 мл/мин начальная доза - 5 мг,максимальная - 10 мг/сут.

Для усиления выраженности снижения АД рекомендуется сочетанное назначение с нетиазидными диуретиками или др. гипотензивным препаратом.

Хроническая сердечная недостаточность: начальная доза - 2,5 мг 1 раз в день. Через 2-4 нед, в том случае, если не наблюдается желаемый клинический ответ и при условии, что у пациента не отмечается клинически выраженного снижения АД или др. побочных действий, доза препарата может быть увеличена до 5-10 мг в день (в 1 прием). Максимальная доза - 20 мг/сут (в 1 прием).

Побочные эффекты

Со стороны ССС: В 1-10% случаев - сердцебиение, ортостатическая гипотензия; 0,01-0,1% - клинически выраженное снижение АД, боль в грудной клетке, стенокардия, аритмия; менее 0,01% - инфаркт миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: 1-10% - диспепсия; 0,01-0,1% - диарея, запор, тошнота, рвота, абдоминальные боли, гепатит (преимущественно холестатический), холестатическая желтуха; менее 0,01% - панкреатит.

Со стороны кожных покровов: 1-10% - сыпь, приливы к лицу, зуд, фотосенсибилизация; 0,01-0,1% - пузырчатка; менее 0,01% - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны мочеполовой системы: 1-10% - учащенное мочеиспускание; 0,01-0,1% - повышение азота мочевины в сыворотке крови, гиперкреатининемия; менее 0,01% - нарушения функции почек.

Со стороны дыхательной системы: 1-10% - непродуктивный кашель, который может приводить к раздражению глотки и гортани и охриплости голоса.

Со стороны ЦНС: 1-10% - головная боль, головокружение, повышенная утомляемость; 0,01-0,1% - сонливость, бессонница, повышенная нервная возбудимость и парестезии.

Со стороны органов кроветворения: менее 0,01% - гемолитическая анемия, тромбоцитопения.

Со стороны органов чувств: менее 0,01% - шум в ушах и нарушение вкуса.

Аллергические реакции: 0,01-0,1% - ангионевротический отек, отек губ и/или лица.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: 0,01-0,1% - артралгия, артрит, миалгия.

Особые указания

Если монотерапия беназеприлом не приводит к достаточному снижению АД, может быть дополнительно назначен другой гипотензивный препарат (тиазидный диуретик или БМКК первоначально в небольшой дозе).

Для предотвращения риска резкого снижения АД в ответ на прием первой дозы препарата (феномен "первой дозы"), пациент должен находится под тщательным наблюдением.

У большинства больных хронической сердечной недостаточностью прием препарата 1 раз в день является эффективным. У некоторых пациентов наилучший результат достигается при приеме препарата 2 раза в день. В контролируемых клинических исследованиях показано, что пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью обычно требуются меньшие дозы, чем больным с легкой и умеренной степенью сердечной недостаточности.

Безопасность и эффективность беназеприла у детей в настоящее время не установлены.

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ (в т.ч. беназеприл), вследствие их возможного воздействия на метаболизм эйкозаноидов и полипептидов, включая брадикинин, могут развиваться разнообразные, в т.ч. серьезные побочные реакции.

У пациентов, лечившихся ингибиторами АПФ, включая беназеприл, сообщалось о развитии ангионевротического отека лица, губ, языка, голосовой щели и гортани. В таких случаях препарат необходимо немедленно отменить, провести соответствующее лечение и обеспечить регулярное наблюдение до полного и стабильного устранения жалоб и симптомов. Отек, ограниченый лицом и губами, обычно разрешается после назначения антигистаминных средств или даже без лечения. Ангионевротический отек, распространяющийся на гортань, может быть фатальным. В тех случаях, когда вовлечены язык, голосовая щель или гортань, должна быть немедленно назначена соответствующая терапия - п/к эпинефрин в разведении 1:1 000 (0,3-0,5 мл) и предприняты меры для обеспечения проходимости дыхательных путей. Частота развития ангионевротического отека во время лечения ингибиторами АПФ выше у пациентов негроидной расы.

Возможно развитие анафилактоидных реакций у пациентов, получавших ингибиторы АПФ в период проведения гемодиализа с использованием высокопроточных мембран, а также у пациентов, которым проводился аферез ЛПНП с использованием для адсорбции сульфата декстрана.

В редких случаях, так же как и при лечении др. ингибиторами АПФ, описано клинически выраженное снижение АД (обычно у пациентов со сниженным ОЦК или гипонатриемии на фоне длительной диуретической терапии, ограничения поваренной соли в диете, диализа, диареи или рвоты). Перед началом лечения беназеприлом необходимо провести коррекцию ОЦК и концентрации Na⁺ в крови. В случае развившегося чрезмерного снижения АД, пациента следует уложить и при необходимости ввести в/в физиологический раствор. Лечение препаратом может быть возобновлено только после нормализации АД и ОЦК.

У пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью лечение ингибиторами АПФ может осложниться чрезмерным снижением АД, которое в ряде случаев сопровождается олигурией и/или азотемией, а также (редко) острой почечной недостаточностью. У таких пациентов лечение должно начинаться при условии строгого медицинского наблюдения; тщательное наблюдение должно продолжаться в течение первых 2 нед лечения и каждый раз при увеличении доз беназеприла или диуретиков.

Ингибиторы АПФ (каптоприл) могут вызывать угнетение костномозгового кроветворения (агранулоцитоз, более часто - у пациентов с поражением почек, особенно если у них также имели место такие диффузные заболевания соединительной ткани, как СКВ или склеродермия). В настоящее время нет сообщений о развитии подобных явлений при приме беназеприла. Тем не менее, для пациентов с диффузными заболеваниями соединительной ткани, особенно в случае поражения почек, следует иметь в виду необходимость регулярного контроля количества лейкоцитов в периферической крови.

У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, описаны редкие случаи развития холестатического гепатита и отдельные случаи острой печеночной недостаточности (вплоть до летального исхода). Механизм подобных осложнений неясен. При возникновении у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, желтухи или при существенном повышении активности "печеночных" ферментов, ингибиторы АПФ должны быть отменены, а пациент - находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Ингибиторы АПФ при назначении в период беременности могут вызывать патологию плода и новорожденного, а также приводить к их гибели. В мировой литературе имеются сообщения о нескольких таких случаях (при наступлении беременности ингибиторы АПФ должны быть отменены как можно скорее). Назначение ингибиторов АПФ во II-III триместре беременности может сопровождаться развитием патологии плода и новорожденного (артериальная гипотензия, гипоплазия черепа, анурия, развитие почечной недостаточности). Также описано маловодие, предположительно обусловленное нарушением функции почек плода (может сопровождаться развитием контрактур суставов у плода, деформации лицевого черепа и гипоплазии легких). Кроме того, сообщалось о преждевременных родах, замедлении внутриутробного развития плода и преждевременном закрытии артериального протока, хотя в этих случаях связь патологических явлений с применением ингибиторов АПФ неясна.

В случае соответствующей предрасположенности у пациентов могут возникнуть нарушения функции почек. У пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью функция почек может зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Вследствие этого, лечение ингибиторами АПФ у них может сопровождаться развитием олигурии и/или прогрессирующей азотемии, а также (редко) острой почечной недостаточности. При артериальной гипертензии, развившейся вследствие одностороннего или двухстороннего стеноза почечных артерий, лечение беназеприлом сопровождалось транзиторным повышением мочевины и креатинина в сыворотке крови (обратимы после отмены препаратов). У подобных пациентов во время нескольких первых нед терапии ингибиторами АПФ необходимо регулярно контролировать функцию почек.

Повышение мочевины и креатинина в сыворотке крови (обычно небольшое и транзиторное) может развиться и у некоторых пациентов с артериальной гипертензией без предшествующей патологии сосудов почек, особенно при назначении беназеприла совместно с диуретиком.

У больных, принимающих ингибиторы АПФ, возможно развитие стойкого непродуктивного кашля, предположительно обусловленного ингибированием деградации эндогенного брадикинина. Кашель такого типа всегда прекращается после отмены препарата.

Перед проведением хирургического вмешательства следует проинформировать анестезиолога о лечении ингибиторами АПФ, т.к. для анестезии могут использоваться средства, снижающие АД (снижение АД должно устраняться путем увеличения ОЦК).

В редких случаях, во время лечения ингибиторами АПФ может развиваться гиперкалиемия. До настоящего времени не известны случаи необходимости отмены беназеприла из-за гиперкалиемии у пациентов без заболеваний почек. К факторам риска развития гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, сахарный диабет, одновременный прием парепаратов К⁺. У пациентов с прогрессирующими хроническими заболеваниями почек следует регулярно контролировать концентрацию К⁺ в сыворотке крови.

Так же как и при лечении др. вазодилататорами, требуется особая осторожность при назначении ингибиторов АПФ больным, имеющих стеноз аортального или митрального клапана.

Беназеприл и беназеприлат проникают в грудное молоко, Cmax - 0.3% от концентрации в плазме крови (т.е. доза беназеприла, поступающая в системную кровоток младенца, должна быть незначительна). Однако, несмотря на очень малую вероятность развития побочных эффектов у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, использование беназеприла в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Как и при использовании др. гипотензивных средств, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автомобилем и/или работе с механизмами.

Передозировка

Симптомы: чрезмерное снижение АД.

Лечение: промывание желудка, индукция рвоты, в/в - изотонический раствор натрия хлорида. У пациентов с почечной недостаточностью - диализ.

Лекарственное взаимодействие

Диуретики повышают риск чрезмерного снижения АД.

Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен, амилорид), препараты К⁺ или заменители поваренной соли, содержащие К⁺ - риск
развития гиперкалиемии. Если же такое сочетание ЛС признано необходимым, рекомендуется более частый контроль концентрации К⁺ в сыворотке крови.

Повышает концентрацию Li⁺ - риск развития токсических эффектов Li⁺. Эти лекарственные средства следует применять одновременно с осторожностью, рекомендуется частое определение концентрации Li⁺ в сыворотке крови. Риск токсического действия Li+ может повыситься, если одновременно применяется диуретический препарат.

НПВП снижают гипотензивный эффект. В контролируемых клинических исследованиях индометацин не влиял на антигипертензивное действие беназеприла.