Фармакологическое действие
Карведилол - бета- и альфа-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активности. Оказывает антиангинальное, гипотензивное, антиоксидантное, вазодилатирующее, антипролиферативное действие.
Снижает постнагрузку на сердце благодаря артериолярной вазодилатации и тормозит нейрогуморальную констрикторную активацию сосудов и сердца.
Тормозит пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, по-видимому, действуя на специфические митогенные рецепторы. Возможно, карведилол способен предупреждать развитие атеромы. Не оказывает выраженного влияния на липидный обмен и содержание К+, Na+ и Mg2+ в плазме.
Антиоксидантная активность карведилола и его метаболитов обусловлена способностью тормозить окисление норадреналина с последующим образованием токсических промежуточных соединений, включая реактивные свободные радикалы кислорода, в миокарде. Тем самым, карведилол оказывает кардиопротективное действие. Благодаря антиоксидантной активности препарат также блокирует экспрессию нескольких генов, в частности ICAM-1 (внутриклеточная молекула-1 адгезии), чей продукт - белок ICAM-1 - является ключевой адгезивной молекулой, ответственной за прикрепление нейтрофилов к эндотелиальным и гладкомышечным клеткам. Ген ICAM-1 вовлечен в повреждение миокарда и ремоделирование сердца, а карведилол, ингибируя экспрессию этого гена, подавляет тем самым инфильтрацию нейтрофилов в ишемизированный миокард. Карведилол тормозит активацию факторов транскрипции, индуцируемых свободными радикалами, предупреждает высвобождение нейтрофилами кислородных радикалов и значительно ингибирует апоптоз (программированную смерть клеток), возможно, благодаря множественным механизмам, включая удаление кислородных радикалов, нейрогуморальный антагонизм и модуляцию транскрипции гена.
При артериальной гипертензии снижение АД не сопровождается характерным для бета-адреноблокаторов увеличением ОПСС и изменением почечного кровотока. Продолжительное антиангинальное действие при ИБС связано с уменьшением пред- и постнагрузки. У пациентов с систолической формой застойной сердечной недостаточности препарат увеличивает толерантность к физическим нагрузкам, снижает ЧСС, ОПСС, повышает фракцию выброса левого желудочка, сердечный индекс, уменьшает давление заклинивания легочных капилляров.
Применение карведилола снижает риск смерти пациентов с декомпенсированной сердечной недостаточностью (на 65%) и частоту госпитализаций (на 38%). При умеренной хронической сердечной недостаточности применение препарата уменьшает риск смерти на 28%. Эффективность применения карведилола более выражена у пациентов с тахикардией (ЧСС > 82 уд./мин) и низкой фракцией выброса (23%). Терапевтический эффект проявляется как при ишемической этиологии хронической сердечной недостаточности, так и у больных с дилатационной кардиомиопатией.
При лечении крведилолом в дозе 25 мг 1 раз/сут в течение 12 мес почти всем больным с мягкой/умеренной артериальной гипертензией потребовалось присоединение диуретика гидрохлоротиазида (25 мг 1 раз/сут для достижения и поддержания диастолического АД менее 90 мм рт. ст.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь карведилол быстро и хорошо всасывается из ЖКТ, подвергается интенсивному пресистемному метаболизму. Абсолютная биодоступность составляет 25 - 35% (для S(-)-энантиомера 15%, для R(+)-энантиомера 31%). Сmax в плазме крови после приема в дозе 25 мг составляет 5-99 мкг/мл и достигается в среднем через 1,46 ч (0.68-3.10 ч).
Распределение
Связывание с белками плазмы крови достигает 98-99 % (в основном за счет R(+)-энантиомера, связанного с альбуминами). Vd составляет 1,5-2 л/кг.
Метаболизм
Биотрансформируется путем деметилирования и гидроксилирования ароматического кольца с последующей глюкуронизацией или сульфатированием. Несинтетические реакции метаболизма протекают при участии CYP2D6 (обеспечивает 4' и 5'-гидроксилирование фенольного кольца), CYP2C9 (обеспечивает O-деметилирование S(-)-энантиомера), CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2,CYP2E1. В процессе деметилирования и гидроксилирования образуется 3 активных метаболита, обладающих бета-адреноблокирующей активностью. Основной метаболит - 4'-гидроксифенил-карведилол как бета-адреноблокатор в 13 раз превосходит исходное соединение, при этом его концентрация в плазме крови составляет 10% от концентрации карведилола.
Выведение
Т1/2 составляет от 4 до 7 ч (возможны значительные колебания в связи с генетическим полиморфизмом CYP2D6 и увеличение Т1/2 до 10 ч у лиц с дефектной формой изофермента). Выводится преимущественно с желчью, с мочой выделяется не более 2% введенного карведилола. Общий клиренс карведилола составляет 0,52 л/ч х кг.
Показания
Артериальная гипертензия (в виде монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами), стенокардия напряжения; хроническая сердечная недостаточность II-III функционального класса по классификации NYHA (в комбинации с диуретиками, дигоксином или ингибиторами АПФ).
Режим дозирования
Внутрь, запивая достаточным количеством жидкости.
При артериальной гипертензии - 12,5 мг 1 раз в день в первые 2 дня, затем по 25 мг 1 раз в день, с возможным постепенным увеличением дозы с интервалом не менее 2 нед.
При стенокардии - 12,5 мг 1 раз в день в первые 2 дня, затем по 25 мг 2 раза в день (максимально - до 100 мг, разделенных на 2 приема).
При ХСН (на фоне подобранной терапии препаратами наперстянки, диуретиками и ингибиторами АПФ) - начинают с 3,125 мг 2 раза в день в течение 2 нед, затем (при хорошей переносимости) эту дозу увеличивают до 6,25 мг 2 раза в день, затем - до 12,5-25 мг 2 раза в день (при массе тела менее 85 кг - максимальная доза составляет 25 мг 2 раза в день, при массе более 85 кг - 50 мг 2 раза в день). Если лечение прерывается более чем на 2 нед, то его возобновление начинают с дозы 3,125 мг 2 раза в день, с последующим увеличением дозы.
Больным с сердечной недостаточностью с целью предотвращения ортостатической гипотензии рекомендуется принимать препарат во время еды.
При пропуске одного приема препарат следует применять как можно скорее, однако если приближается время приема следующей дозы, то удваивать дозу не надо. Отмену препарата необходимо производить постепенно в течение 1-2 нед. (особенно при стенокардии).
Побочное действие
В рекомендуемых дозах препарат обычно хорошо переносится.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, синкопальные состояния, мышечная слабость (чаще в начале лечения), нарушения сна, депрессия, парестезии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, ортостатическая гипотензия, приступы стенокардии, AV-блокада; редко - нарушения периферического кровообращения (холодные конечности), перемежающаяся хромота, прогрессирование сердечной недостаточности, выраженное снижение АД, периферические отеки.
Со стороны дыхательной системы: одышка, бронхоспазм; редко - заложенность носа.
Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, тошнота, боли в животе, диарея; редко - запор, рвота, повышение активности печеночных трансаминаз.
Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения.
Аллергические реакции: аллергическая экзантема, крапивница; очень редко - анафилактоидные реакции.
Дерматологические реакции: зуд, обострение псориатических высыпаний.
Прочие: редко - гриппоподобный эффект, боли в конечностях, уменьшение слезоотделения, раздражение глаз, расстройства мочеиспускания, нарушение функции почек.
Противопоказания
— хронические обструктивные заболевания легких;
— бронхиальная астма;
— печеночная недостаточность;
— выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд./мин);
— нарушения проводимости (СССУ; синоатриальная блокада; AV-блокада II и III степени), за исключением пациентов с искусственным водителем ритма;
— сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
— кардиогенный шок;
— артериальная гипотензия (систолическое АД менее 85 мм рт. ст.);
— метаболический ацидоз;
— беременность;
— период лактации (грудного вскармливания);
— детский и подростковый возраст до 18 лет;
— повышенная чувствительность к препарату.
Особые указания
С осторожностью следует назначать препарат при бронхоспастическом синдроме, хроническом бронхите, эмфиземе легких, стенокардии Принцметала, сахарном диабете, гипогликемии, гипертиреозе, заболеваниях периферических сосудов, AV-блокаде I степени, нестабильной стенокардии, при лечении альфа1-адреноблокаторами или альфа2-адреномиметиками, при совместном применении ингибиторов МАО, феохромоцитоме, депрессии, миастении, псориазе, почечной недостаточности.
Больные с тяжелой сердечной недостаточностью (более III функционального класса по классификации NYHA), с нарушениями электролитного баланса, с артериальной гипотензией (менее 100 мм рт.ст.), а также пациенты пожилого возраста должны находится под тщательным медицинским наблюдением в течение 2 ч после приема первой дозы или после приема первой увеличенной дозы, в связи с риском развития внезапного падения АД, ортостатической гипотензии и синкопе. Опасность этих осложнений может быть уменьшена при назначении препарата в малых начальных дозах и приема его во время еды.
Препарат не рекомендован к применению пациентам с артериальной гипотензией.
У больных с сердечной недостаточностью, если у них исходный уровень АД менее 100 мм рт. ст. или имеются сопутствующие заболевания (ИБС, поражение периферических сосудов или нарушения функции почек), следует чаще контролировать функцию почек. Если наблюдается нарушение функции почек, доза препарата должна быть снижена или лечение должно быть прекращено.
Как и другие бета-адреноблокаторы, карведилол может маскировать симптомы гипогликемии и неблагоприятно влиять на углеводный обмен. В связи с этим назначение карведилола пациентам с сахарным диабетом следует проводить с особой осторожностью и под частым контролем уровня глюкозы в крови.
Применение препарата может маскировать симптомы гиперфункции щитовидной железы. При внезапной отмене препарата вероятно усиление тиреотоксикоза и возможен тиреотоксический криз.
У пациентов с установленной феохромоцитомой не следует начинать применение карведилола до соответствующей терапевтической блокады альфа - адренорецепторов.
Лечение карведилолом больных псориазом требует оценки польза/риск, т.к. применение карведилола может усилить заболевание или спровоцировать появление его симптомов.
Возможно искажение результатов аллергических проб, проводимых на фоне применения карведилола .
На фоне применения карведилола с осторожностью следует проводить общую анестезию с использованием препаратов с отрицательным инотропным действием (эфир, циклопропан, трихлорэтилен). Перед обширными хирургическими вмешательствами рекомендуется постепенная отмена препарата.
Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата карведилол в случае выраженного метаболического ацидоза.
Пациенты, использующие контактные линзы, должны быть предупреждены о том, что карведилол уменьшает продукцию слезной жидкости.
В период применения препарата следует избегать употребления алкоголя.
Отменять карведилол следует постепенно уменьшая дозу.
Безопасность и эффективность применения карведилола у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.
В период примененияк карведилола следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.
Передозировка
Симптомы
Выраженная артериальная гипотензия, брадикардия, нарушение дыхания (в т.ч. бронхоспазм), сердечная недостаточность; в тяжелых случаях - кардиогенный шок, нарушения проводимости вплоть до остановки сердца, нарушение сознания, вплоть до комы, генерализованные судороги.
Лечение
В течение нескольких часов после приема препарата показано промывание желудка или назначение рвотных средств. Если пациент в сознании, необходимо положить его на спину со слегка приподнятыми ногами и опущенной головой, пациента без сознания следует уложить на бок.
Бета-адреноблокирующий эффект устраняется в/в введением орципреналина или изопреналина в дозе 0,5-1 мг и/или глюкагона в дозе 1-5 мг (максимальная доза 10 мг).
При выраженной гипотензии показано парентеральное введение жидкости и введение адреналина в дозе 5-10 мкг (или его в/в инфузия со скоростью 5 мкг/мин).
Для купирования выраженной брадикардии назначают атропин в/в в дозе 0,5-2 мг; при сердечной недостаточности - глюкагон 1-10 мг в/в быстро за 30 с, после чего проводится постоянная инфузия из расчета 2-5 мг/ч.
Если преобладает периферическое сосудорасширяющее действие (теплые конечности, помимо значительной гипотензии), необходимо назначить норадреналин в повторных введениях по 5-10 мкг или в виде в/в инфузии со скоростью 5 мкг/мин.
Для купирования бронхоспазма назначают бета-адреномиметики (в виде аэрозоля или в/в) или аминофиллин в/в.
Если развиваются судороги, рекомендуется медленное в/в введение диазепама или клоназепама.
В тяжелых случаях, когда доминируют симптомы шока, лечение должно продолжаться до тех пор, пока не стабилизируется состояние больного, с учетом Т1/2 карведилола (6-10 ч).
Лекарственное взаимодействие
При совместном применении карведилола со средствами, истощающими запасы катехоламинов (резерпин, ингибиторы МАО), возможна тяжелая брадикардия и артериальная гипотензия.
Блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем) и противоаритмические средства (особенно I класса) на фоне приема карведилола могут провоцировать выраженную артериальную гипотензию и сердечную недостаточность. В/в введение этих препаратов совместно с приемом карведилола противопоказано.
При одновременном применении карведилола с альфа- и бета-адреномиметиками возможно возникновение артериальной гипертензии, выраженной рефлекторной брадикардии и асистолии, а также уменьшение бета - адреноблокирующего действия карведилола.
Клонидин и карведилол могут усиливать способность друг друга снижать АД и ЧСС. При совместном применении отмена должна производиться постепенно: сначала исключается карведилол, затем, через несколько дней, может быть постепенно прекращен прием клонидина.
При одновременном применении карведилола с дигоксином замедляется AV-проводимость.
Инсулин и пероральные гипогликемические средства увеличивают гипотензивное действие карведилола и маскируют симптомы гипогликемии.
Нитраты и гипотензивные средства (в т.ч. клонидин, гуанетидин, альфа-метилдофа, гуанфацин) усиливают гипотензивное действие карведилола и снижают ЧСС.
Средства для наркоза увеличивают отрицательное инотропное действие и гипотензивный эффект карведилола.
Средства, влияющие на ЦНС (снотворные, транквилизаторы, трициклические антидепрессанты и этиловый спирт), и карведилол взаимно усиливают эффекты друг друга.
НПВС уменьшают гипотензивное действие карведилола вследствие снижения продукции простагландинов.
При совместном применении карведилола с эрготамином необходимо принимать во внимание сосудосуживающее действие эрготамина.
Производные ксантина (аминофиллин, теофиллин) уменьшают бета-адреноблокирующее действие карведилола.
Поскольку карведилол подвергается окислительному метаболизму, его фармакокинетика может измениться при индукции или угнетении ферментной системы цитохрома Р450, поэтому следует учитывать влияние:
— рифампицина (происходит 70% снижение концентрации карведилола в сыворотке крови);
— барбитуратов (снижают действие карведилола);
— ингибиторов изофермента CYP2D6, в т.ч. хинидина, флуоксетина, пароксетина, пропафенона (можно предположить повышение концентрации R(+) энантиомера карведилола);
— циметидина (увеличивает биодоступность карведилола на 30%).
Карведилол задерживает метаболизм циклоспорина, увеличивает концентрацию дигоксина в плазме крови.