Эптифибатид

Фармакологическое действие

Антиагрегантное средство, синтетический циклический гептапептид, содержащий 6 аминокислот и меркаптопропиониловый остаток — дезаминоцистеинил. Ингибитор агрегации тромбоцитов, принадлежащих к классу RGD (аргинин-глицин-аспартат)-стимуляторов: подавляет агрегацию тромбоцитов, предупреждая связывание фибриногена, фактора Виллебранда и других адгезивных лигандов с гликопротеиновыми IIb/IIIa рецепторами тромбоцитов. При в/в введении вызывает подавление агрегации тромбоцитов, степень которого зависит от дозы и концентрации препарата. Ингибирование агрегации тромбоцитов является обратимым; через 4 ч после прекращения инфузии функция тромбоцитов восстанавливается более чем на 50%. Не оказывает заметного влияния на протромбиновое время и АЧТВ.
 

Фармакокинетика

Фармакокинетика эптифибатида имеет линейный и дозозависимый характер при струйном введении в дозе от 90 до 250 мкг/кг и инфузии со скоростью от 0.5 до 3 мкг/кг/мин. При введении препарата по рекомендуемой схеме (болюс, затем инфузия) его концентрация в плазме быстро достигает пика, затем немного снижается и приходит к равновесию в течение 4-6 ч. При коронарной ангиопластике этого снижения можно избежать путем введения второго болюса в дозе 180 мкг/кг через 10 мин после первого. Связывание с белками плазмы - 25%.

T1/2 составляет 2.5 ч, клиренс - 55-58 мл/кг/ч и Vd - 185-260 мл/кг. У здоровых людей доля почечного клиренса от общего составляет 50%; большая часть выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов. В плазме человека основные метаболиты не обнаружены.
 

Показания


Острый коронарный синдром (в т.ч. нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда); профилактика тромботической окклюзии пораженной артерии и острых ишемических осложнений при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА), включая интракоронарное стентирование.
 

Режим дозирования

Применяют совместно с кислотой ацетилсалициловой и гепарином.

Острый коронарный синдром: в/в струйно 180 мкг/кг массы тела, затем капельно по 2 мкг/кг в 1 мин (при концентрации креатинина сыво­ротки крови ниже 0,18 ммоль/л) или 1 мкг/кг в 1 мин (при концентрации кре­атинина сыворотки крови 0,18–0,36 ммоль/л) в течение 72 ч. При проведе­нии ЧТКА по неотложным показаниям инфузию продолжают еще в течение 18–24 ч после вмешательства (максимальная общая продолжительность те­рапии — 96 ч).

Больным с массой тела свыше 121 кг вводят не более 22,6 мг эптифибатида в виде болюса и не более 15 мг/ч (при концентрации креатини­на ниже 0,18 ммоль/л) или 7,5 мг/ч (креатинин — 0,18–0,36 ммоль/л) в виде инфузии.

Чрезкожная транслюминальная коронарная ангиопластика: непосредственно перед началом манипуляции в/в в виде бо­люса — 180 мкг/кг, затем в виде непрерывной инфузии — 2 мкг/кг в 1 мин (при концентрации креатинина сыворотки крови ниже 0,18 ммоль/л) или 1 мкг/кг в 1 мин (при концентрации креатинина сыворотки крови 0,18–0,36 ммоль/л). Через 10 мин после первого болюса вводят повторно болюсно 180 мкг/кг. Инфузию продолжают в течение 18–24 ч. Минимальная продол­жительность введения — 12 ч.

Больным с массой тела свыше 120 кг вводят не более 22,6 мг в виде болюса и не более 15 мг/ч (креатинин ниже 0,18 ммоль/л) или 7,5 мг/ч (креатинин 0,18–0,36 ммоль/л) в виде инфузии.
Больным пожи­лого возраста коррекция дозы не требуется

При остром коронарном синдро­ме кислоту ацетилсалицитловую назначают внутрь в дозе 160–325 мг еже­дневно; гепарин для поддержания АЧТВ в течение 50–70 с: при массе тела более 70 кг — 5 000 ЕД болюсно, затем 1 000 ЕД/ч инфузионно, при массе тела менее 70 кг — 60 ЕД/кг болюсно, затем 12 ЕД/кг/ч инфузионно. Если при этом выполняют ЧТКА, вводят дополнительно гепарин болюсно для под­держания АЧТВ в течение более 50 с; после завершения ЧТКА инфузия гепарина не рекомендуется.

ЧТКА: кислота ацетилсалициловая — 160–325 мг внутрь до начала ЧТКА и далее ежедневно постоянно; гепарин — 60 ЕД/кг бо­люсно, если больной не получал гепарин в течение 6 ч до начала ЧТКА. Для поддержания АЧТВ на протяжении более 50 с вводят дополнительно гепарин болюсно; по окончании ЧТКА инфузия гепарина не рекомендуется.

 

Побочное действие


Со стороны свертывающей системы крови: малые кровотечения (в т.ч. макрогематурия) чаще наблюдаются при одновременном применении с гепарином; реже - большие кровотечения; крайне редко - внутричерепное кровоизлияние; в единичных случаях - фатальные кровотечения.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения (число тромбоцитов<100 000 клеток/мкл, или снижение их числа на 50% и более от исходного уровня).
 

Противопоказания


Геморрагический диатез в анамнезе или выраженные патологические кровотечения в предыдущие 30 дней, выраженная артериальная гипертензия (систолическое АД>200 мм рт.ст. или диастолическое АД>110 мм рт.ст.) на фоне гипотензивной терапии, обширные хирургические вмешательства в течение предыдущих 6 нед., ишемический инсульт в предыдущие 30 дней или геморрагический инсульт в анамнезе, одновременное или запланированное применение другого ингибитора IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов для парентерального введения, необходимость проведения гемодиализа в связи с почечной недостаточностью, у больных, которым по клиническим показаниям требуется введение тромболитиков (при остром трансмуральном инфаркте миокарда с новым патологическим зубцом Q, повышением сегмента ST или блокадой левой ножки пучка Гиса на ЭКГ), период лактации (грудного вскармливания), детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к эптифибадиту.


При беременности применять с осторожностью и только в тех случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект превосходит потенциальный риск для плода.

Противопоказано применение эптифибатида в период лактации (грудного вскармливания).
 

Особые указания


Эптифибатид предназначен для использования только в условиях стационара. Перед началом лечения все пациенты должны быть тщательно обследованы с целью выявления возможных кровотечений, особенно женщины, пожилые пациенты, а также пациенты с низкой массой тела, как имеющие наибольший риск геморрагических осложнений. Риск кровотечения наиболее велик в месте артериального доступа у больных, которым проводится ЧТКА. Необходимо внимательно следить за местами возможного кровотечения (в т.ч. за местом катетеризации); следует также проявлять настороженность в отношении возможного кровотечения из ЖКТ и мочеполовых путей, забрюшинных кровотечений.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с другими препаратами, влияющими на систему гемостаза, включая тромболитики, антикоагулянты, декстран, аденозина фосфат, НПВП, сульфинпиразон, антиагреганты.

Если во время лечения возникает необходимость в неотложном хирургическом вмешательстве, введение препарата следует немедленно прекратить. Перед проведением планового хирургического вмешательства введение препарата прекращают заблаговременно, чтобы функция тромбоцитов восстановилась до нормы.

В период лечения необходимо ограничить число артериальных и венозных пункций, исключить в/м инъекции, а также применение мочевых катетеров, интубационных трубок и назогастральных зондов. Для в/в доступа не следует использовать вены, не подвергающиеся компрессии (подключичная, яремная). В случае возникновения серьезного кровотечения, которое не удается остановить путем наложения давящей повязки, следует немедленно прекратить введение препарата и гепарина. Риск кровотечения наиболее велик в месте введения катетера в бедренную артерию при проведении ЧТКА. Следует соблюдать осторожность и убедиться в том, что пунктирована только передняя стенка бедренной артерии. Систему для введения из бедренной артерии можно удалить после восстановления коагуляционной функции до нормы: АЧТВ - менее 45 сек, что обычно происходит через 3-4 ч после прекращения введения гепарина. После удаления системы для введения следует осуществить гемостаз с последующим тщательным наблюдением в течение минимум 2-4 ч до выписки из стационара.

При снижении количества тромбоцитов менее 100 000/мкл, введение эптифибатида и гепарина следует прекратить и осуществить необходимые лечебные мероприятия. Если в анамнезе отмечались случаи тромбоцитопении при применении других парентеральных ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, то необходимо особо тщательное наблюдение. Может отмечаться обратимое 5-кратное увеличение времени кровотечения. Время кровотечения возвращается к исходным показателям в течение 2-6 ч после прекращения введения эптифибатида.

Не рекомендуется применять одновременно с низкомолекулярным гепарином в связи с отсутствием клинического опыта. Применение гепарина рекомендуется во всех случаях (при отсутствии противопоказаний к его использованию).

До начала терапии для выявления возможных нарушений гемостаза рекомендуется определение протромбинового времени, АЧТВ, сывороточного креатинина, числа тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. Последние 3 показателя следует непрерывно мониторировать в течение 6 ч после начала терапии, затем 1 раз/сутки на всем протяжении терапии (или чаще - в случае снижения показателей). При тромбоцитопении ниже 100 000 мкл следует проводить повторные анализы для исключения псевдотромбоцитопении; введение гепарина следует прекратить.
 

Лекарственное взаимодействие

Фармакокинетически значимого взаимодействия с амлодипином, атенололом, атропином, каптоприлом, цефазолином, ди­азепамом, дигоксином, дилтиаземом, дифенгидрамином, эналаприлом, фентанилом, фуросемидом, гепарином, лидокаином, лизиноприлом, ме­топрололом, мидазоламом, морфином, нитратами, нифедипином, варфа­рином не выявлено.

Документального подтверждения повышения риска кровотечения при совместном применении с варфарином, дипиридамо­лом или тканевым активатором плазминогена в настоящее время не име­ется, тем не менее, совместно с другими препаратами, влияющими на ге­мостаз, его следует применять с осторожностью. В сочетании со стрепто­
киназой может повышать риск развития кровотечения.

Фармацевтически совместим в одной системе с альтеплазой, атропином, добутамином, ге­парином, лидокаином, метопрололом, мидазоламом, морфином, нитро­глицерином, верапамилом. Не совместим с фуросемидом. Фармацевти­чески совместим в одной системе с 0,9% раствором натрия хлорида или его смеси с 5% декстрозой.