Тромбофилии - это состояния с повышенной свертываемостью крови, предрасполагающие к тромбозам. Они могут быть наследственными и приобретенными. Сейчас они распознаются чаще, чем раньше. 

Лейденская мутация и мутация гена протромбина

Активированный протеин С разрушает факторы Va и VIIIa и тем самым участвует в поддержании равновесия между свертывающей и противосвертываюшей системами. Точечная мутация белка фактоpa V (лейденская мутация) вызывает устойчивость фактора V к активированному протеину С. У гомозигот по лейденской мутации риск тромбозов повышен в 50—100 раз, а у гетерозигот — в 3—7 раз. Лейденская мутация чаще встречается у лиц европейского (особенно скандинавского) происхождения. Мутация гена протромбина G20210A тоже наследуется аутосомно-доминантно и вызывает повышение уровня протромбина в крови. Эта мутация чаше встречается у белых и повышает риск венозных тромбозов в 2,8 раза.

Насколько эти мутации повышают риск повторных венозных тромбозов и артериальных тромбозов, неясно. Показано, что лейденская мутация и мутация гена протромбина повышают риск артериальных тромбозов у молодых больных при наличии других факторов риска, в частности курения. Кроме того, эти мутации повышают риск венозных тромбозов во время беременности и на фоне приема пероральных контрацептивов. 

Лейденскую мутацию можно выявить по устойчивости плазмы к активированному протеину С, а также методами генодиагностики с помощью ПЦР.

Мутацию гена протромбина определяют методами генодиагностики.

Надежных данных о лечении больных с этими мутациями нет. Острый тромбоз лечится так же, как обычно. Основные вопросы вызывает продолжительность антикоагулянтной терапии. Здесь, как и всегда, требуется взвешивать риск и возможную пользу длительного приема антикоагулянтов. При бессимптомных мутациях следует проводить профилактику в ситуациях, сопровождающихся повышенным риском тромбоза.

Дефицит естественных антикоагулянтов — протеина С, протеина S и антитромбина III

Дефицит любого из этих факторов сопровождается повышенным риском венозных тромбозов. Все эти состояния наследуются аутосомно-доминантно, может наблюдаться в разной степени выраженное снижение их уровня или активности.

Протеин S служит кофактором протеина С при инактивации факторов свертывания Va и VIIIa. В плазме он частично связан с С4b-связывающим белком (белком острой фазы). Уровни протеинов С и S снижаются при ДВС-синдроме, воспалении, остром тромбозе и заболеваниях печени. Кроме того, их уровень может падать при беременности и приеме пероральных контрацептивов. Варфарин подавляет синтез протеинов С и S, поэтому определять их уровень на фоне приема варфарина нельзя. Назначение варфарина без прямых антикоагулянтов иногда вызывает варфариновый некроз кожи, преимущественно в местах отложения жира. В основе варфаринового некроза лежит более быстрое по сравнению с факторами свертывания истощение протеина С. Лечение заключается в отмене гепарина, назначении витамина К и переливании свежезамороженной плазмы для повышения уровня протеина С, а также во введении прямых антикоагулянтов.

Антитромбин III синтезируется в печени, а также эндотелиальными клетками; он инактивирует тромбин, факторы Ха и IХа. Гомозиготы по дефициту антитромбина III встречаются очень редко, они нежизнеспособны. Уровень антитромбина III снижается при ДВС-синдроме, сепсисе, заболеваниях печени, нефротическом синдроме, приеме пероральных контрацептивов, во время беременности. Поскольку гепарин оказывает свое действие через антитромбин III, при дефиците последнего возможна устойчивость к гепарину; при этом в ответ на введение гепарина АЧТВ не удлиняется. Выпускаются концентраты антитромбина III, которые можно использовать для временной коррекции его дефицита.

Гомоцистеинемия

Гомоцистеинемия — фактор риска венозных и артериальных тромбозов. В основе наследственной гомоцистеинемии могут лежать дефекты цистатионинсинтетазы или метилентетрагидрофолатредуктазы. Приобретенная гомоцистеинемия развивается при дефиците витамина В12, В6 и фолиевой кислоты, при курении, при почечной и печеночной недостаточности. Фолиевая кислота в дозе 0,5—5 мг/сут внутрь обычно позволяет снизить уровень гомоцистеина в крови, но влияет ли это на риск тромбозов, неизвестно.

Гепариновая тромбоцитопения

Гепариновая тромбоцитопения — это опасное, но часто недиагностируемое осложнение гепаринотерапии. В ее основе лежит образование антител (обычно IgG) к комплексу гепарина с тромбоцитарным фактором 4.

Тромбоцитарный фактор 4 — это цитокин, который обнаруживается в альфа-гранулах тромбоцитов. Образующиеся при гепариновой тромбоцитопении антитела способствуют тромбообразованию за счет активации тромбоцитов и эндотелиальных клеток, а также образования тромбина, что ведет к тромбозу микроциркуляторного русла и крупных сосудов. При первом введении гепарина тромбоцитопения обычно развивается на 5—14-е сутки (сутки, когда начато введение гепарина, считаются нулевыми).

Диагноз гепариновой тромбоцитопении ставится при снижении числа тромбоцитов на 50% после начала гепаринотерапии или снижении их числа на 30% в сочетании с новым тромбозом на фоне лечения гепарином. Новый тромбоз на фоне лечения гепарином уже сам по себе с большой вероятностью указывает на гепариновую тромбоцитопению, однако этот признак не патогномоничен.

Гепариновая тромбоцитопения развивается у 3—5% больных, получающих нефракционированный гепарин. Низкомолекулярный гепарин вызывает ее намного реже. После отмены гепарина, если не назначены другие антикоагулянты, у 36—50% больных развиваются тромбозы (обычно в течение первого месяца). При подозрении на гепариновую тромбоцитопению следует исключить попадание гепарина в кровь больного, в частности не следует использовать покрытые гепарином катетеры и оставлять гепарин в катетере для сохранения его проходимости. Гепариновая тромбоиитопения может быть изолированной или же сопровождаться венозными и артериальными тромбозами, в том числе инсультами, тромбозами периферических артерий и инфарктами миокарда. К другим проявлениям гепариновой тромбоцитопении относятся артериальная гипотония, вызванная тромбозом надпочечниковой вены и инфарктом надпочечника, некрозы кожи в местах инъекций и венозная гангрена конечностей. В диагностике используется проба с агрегацией тромбоцитов под действием гепарина, реакция высвобождения серотонина и иммунный анализ на антитела к комплексу гепарина с тромбоцитарным фактором 4. Наибольшей чувствительностью и специфичностью обладает реакция высвобождения серотонина.

Лечение заключается в отмене гепарина и, в отсутствие противопоказаний, назначении других антикоагулянтов. Вначале используют прямые ингибиторы тромбина - лепирудин или аргатробан. Лепирудин действует дольше и выводится почками, а аргатробан — печенью. Целевое значение АЧТВ при лечении лепирудином составляет 45—60 с, аргатробаном — 42—84 с. Антидотов ни для того, ни для другого средства нет. Переливание тромбоцитарной массы может только усугубить ситуацию. После того как количество тромбоцитов превысит 100 000 мкл-1, можно в низких дозах назначить варфарин. Раннее назначение больших доз варфарина может привести к влажной гангрене конечностей. Продолжительность антикоагулянтной терапии зависит от локализации и других характеристик тромбоза. Какова должна быть длительность антикоагулянтной терапии в отсутствие тромбоза, неясно, однако, учитывая, что риск тромбоза наиболее велик в течение первого месяца, лечение следует проводить не менее этого срока. Аргатробан вызывает ложное повышение MHO, поэтому, если MHO не превышает 4, отменять аргатробан не следует. После отмены аргатробана MHO следует перепроверить в течение нескольких часов, чтобы убедиться, что оно находится в диапазоне от 2 до 3.

Антифосфолипидный синдром

Антифосфолипидный синдром характеризуется появлением в крови антифосфолипидных антител. Клиническое значение имеют антитела к кардиолипину и волчаночный антикоагулянт. Этот синдром может быть первичным, но чаше встречается при других аутоиммунных заболеваниях. Он может вызывать привычный аборт, венозные и артериальные тромбозы. Иногда при антифосфолипидном синдроме отмечается тромбоцитопения. Антитела к кардиолипину могут быть класса IgG, IgM и IgA, их определяют количественно с помощью ИФА. Титр антител класса IgG коррелирует с риском тромбоза. Волчаночный антикоагулянт увеличивает время свертывания крови в реакциях с тромбопластином. Риск тромбозов при этом повышается примерно в 5 раз. При тромбозе на фоне волчаночного антикоагулянта показана длительная вторичная профилактика с помощью варфарина. При этом MHO должно быть высоким (около 3), поскольку риск повторных тромбозов при этом ниже, чем при обычном терапевтическом уровне MHO от 2 до 3. Другой способ контроля антикоагулянтной терапии — поддерживать MHO таким, чтобы уровни факторов II и X составляли 20—30% исходного. При привычных абортах назначают аспирин и низкомолекулярный гепарин во время беременности.

Злокачественные новообразования  

Злокачественные новообразования часто сопровождаются повышением свертываемости крови. При идиопатическом тромбозе глубоких вен ног следует исключить злокачественные новообразования, наиболее вероятные для данного возраста и пола.

Другие причины

В настоящее время изучаются такие причины повышения свертываемости крови, как повышение уровня фактора VIII, нарушение системы фибринолиза (дефицит плазминогена и тканевого активатора плазминогена), дисфибриногенемии и полиморфизм фактора XIII. Наши представления о тромбофилиях расширяются. Выявление тромбофилии в некоторых ситуациях влияет на лечебную тактику (например, при гепариновой тромбоцитопении и антифосфолипидном синдроме). Об этих состояниях следует думать при идиопатическом тромбозе глубоких вен, тромбозах в молодом возрасте, необычной локализации тромбоза, рецидивирующих тромбозах, а также при тромбозах в семейном анамнезе.  

Литература:

Б.Гриффин, Э.Тополь «Кардиология» Москва, 2008
 

Рекомендуем: Современная медицина становится все более технологичной. Медицинское обрудование постоянно совершенствуется. Чтобы не отстать от прогресса, покупайте медицинское оборудование в России на сайте http://medbuy.ru/