Далтепарин

Фармакологическое действие

Далтепарин - антикоагулянт прямого действия. Представляет собой низкомолекулярный гепарин (средняя молекулярная масса 4 000-6 000 дальтон), выделенный из слизистой тонкой кишки свиньи. Связывает антитромбин плазмы, вследствие этого происходит подавление некоторых факторов свертывания, в первую очередь, фактора Xa; незначительно ингибирует образование тромбина. Оказывает слабо выраженное действие на адгезию тромбоцитов. Незначительно увеличивает АЧТВ и тромбиновое время.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры далтепарина натрия не меняются в зависимости от введенной дозы. После п/к инъекции биодоступность составляет около 90%.

T1/2 после в/в инъекции составляет 2 ч, после п/к - 3-4 ч. Выводится, преимущественно, почками.

У пациентов с выраженными нарушениями функции почек T1/2  увеличивается.

Показания

Острый тромбоз глубоких вен; профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при длительном проведении гемодиализа или гемофильтрации у больных с острой или хронической почечной недостаточностью; профилактика тромбоэмболических осложнений в пред- и послеоперационном периоде; нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда (без патологического зубца Q). 

Режим дозирования

Острый тромбоз глубоких вен

Далтепарин вводят п/к один или 2 раза в сутки. Одновременно можно проводить сопутствующую терапию пероральными антикоагулянтами — антагонистами витамина К. Комбинированную терапия продолжают до достижения необходимых изменений протромбинового индекса (обычно не менее 5 дней). Дозирование препарата не изме-
няется при проведении амбулаторного лечения или лечения в условиях стационара.

При введении 1 раз в сутки далтепарин назначают п/к в дозе 200 МЕ/кг.Доза для разового введения не должна превышать 18 000 МЕ. Мониторинг противосвертывающей активности препарата можно не проводить.

  При введении 2 раза в сутки далтепарин назначают п/к по 100 МЕ/кг на каждое введение. В общем мониторинг противосвертывающей активности препарата можно не проводить (отдельные группы пациентов составляют исключение). При необходимости проводят функциональный анализ анти-Ха активности; забор образцов крови для анализа производят через 3–4 ч после введения препарата, когда достигается максимальный уровень анти-Ха активности в сыворотке крови. Уровень анти-Ха активности в сыворотке крови должен находиться в пределах 0,5–1 анти-Ха/мл.

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа и гемофильтрации

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения - далтепарин вводят в/в, выбирая соответствующий режим дозирования.

При ХПН больным без указаний в анамнезе на риск развития кровотечения обычно вводят только несколько доз далтепарина, поэтому отсутствует необходимость контроля уровня анти-Ха у большинства пациентов. Применение препарата в рекомендованных дозах обеспечивает уровень анти-Ха во время диализа в пределах 0,5–1 МЕ анти-Ха/мл:
— при длительности гемодиализа или гемофильтрации до 4 ч можно вводить препарат взрослым в дозе 30–40 МЕ/кг массы тела в/в болюсно с дробным введением по 10–15 МЕ/кг/ч или в/в болюсно в дозе 5000 ЕД; — при длительном (более 4 ч) проведении гемодиализа или гемофильтрации препарат вводят в/в болюсно в дозе 30–40 МЕ/кг, затем
капельно со скоростью 10–15 МЕ/кг/ч.

При ОПН у больных с высоким риском возникновения кровотечения препарат вводят в/в болюсно в дозе 5–10 МЕ/кг, затем в/в со скоростью 4–5 МЕ/кг в час; уровень активности подавления фактора Ха в плазме крови при этом должен находиться в пределах 0,2–0,4 МЕ/мл.

Количество пациентов, которым проводят гемодиализ по острым показаниям, меньше, чем количество пациентов, находящихся на гемодиализе по хроническим показаниям, и они должны находиться под всесторонним контролем в отношении уровня анти-Ха.

Профилактика тромбоэмболических осложнений при хирургических вмешательства

Препарат вводят п/к. Мониторинг противосвертывающей активности можно не проводить. В случае необходимости проводят оценку анти-Ха активности; забор образцов крови для анализа производят через 3–4 ч после введения препарата, когда достигается максимальный уровень анти-Ха активности в сыворотке крови. Применение в рекомендуемой дозе, как правило, вызывает максимальный уровень анти-Ха активности в плазме крови на уровне 0,1–0,4 МЕ анти-Ха/мл.

Общая хирургия

Препарат применяют в одном из рекомендуемых ниже режимов:

- пациентам с риском развития тромбоэмболических осложнений вводят п/к в дозе 2 500 МЕ за 1–2 ч до оперативного вмешательства и по 2500 МЕ п/к каждое утро после оперативного вмешательства в течение всего периода, пока пациент находится на постельном режиме (обычно на протяжении 5–7 дней или дольше);

- пациентам с дополнительным риском развития тромбоэмболических осложнений (например, со злокачественными новообразованиями) препарат следует вводить в течение всего периода, пока пациент находится на постельном режиме (обычно на протяжении 5–7 дней или дольше).

Начало терапии за день до оперативного вмешательства — 5 000 МЕ п/к вечером перед операцией, затем — по 5 000 МЕ каждый вечер.

Начало терапии в день оперативного вмешательства — 2 500 МЕ п/к за 1–2 ч до операции и 2500 МЕ через 8–12 ч, но не ранее чем через 4 ч после окончания операции. Начиная со следующего дня после оперативного вмешательства, назначают по 5 000 МЕ каждое утро.

Ортопедические операции (например, эндопротезирование тазобедренного сустава)

Препарат можно вводить до 5 нед после оперативного вмешательства по одной из приведенных ниже схем.

Начало терапии вечером перед операцией — 5 000 МЕ п/к. После оперативного вмешательства вводят по 5 000 МЕ п/к каждый вечер.

Начало терапии перед операцией — 2 500 МЕ п/к за 2 ч до оперативного вмешательства и 2 500 МЕ через 8–12 ч, но не ранее, чем через 4 ч после его окончания. После операции вводят по 5 000 МЕ п/к каждый вечер. Начиная со следующего дня после операции, вводят п/к по 5 000 МЕ каждое утро.

Начало терапии после операции — 2 500 МЕ п/к через 4–8 ч после оперативного вмешательства, но не ранее чем через 4 ч после его окончания. Начиная со следующего дня после операции, вводят п/к по 5 000 МЕ ежедневно.

Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без подъема сегмента ST

Контроль антикоагулянтного действия препарата в большинстве случаев не нужен, за исключением отдельных групп пациентов. В случае проведения такого контроля исследования следует проводить через 3–3,5 ч после п/к инъекции, когда достигается максимальный уровень анти-Ха активности в плазме крови. Желательно достичь уровня
анти-Ха активности в пределах 0,5–1 МЕ анти-Ха/мл.

Далтепарин вводят п/к 120 МЕ/кг 2 раза в сутки. Максимальная доза — 10 000 МЕ/12 ч. Лечение следует продолжать не менее 6 дней или более. Рекомендуется сопровождающая терапия ацетилсалициловой кислотой в низких дозах (75–325 мг/сут).

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения и свертывающей системы крови: редко - тромбоцитопения, кровотечения (при применении в высоких дозах).

Со стороны пищеварительной системы: в отдельных случаях - повышение активности печеночных трансаминаз.

Местные реакции: образование подкожной гематомы в месте инъекции; редко - некроз кожи.

Противопоказания

Тяжелые нарушения со стороны свертывающей системы крови; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения; септический эндокардит; травмы ЦНС, органов зрения, слуха, а также хирургические вмешательства на этих органах; одновременное применение местной анестезии (при лечении острого тромбоза глубоких вен) и нестабильная стенокардия; повышенная чувствительность к далтепарину натрию.

Особые указания

С осторожностью применяют далтепарин натрий у больных с тромбоцитопенией или дефектами тромбоцитов, выраженными нарушениями функции печени, неконтролируемой артериальной гипертензией, гипертонической или диабетической ретинопатией, с гиперчувствительностью к гепаринам или низкомолекулярным гепаринам в анамнезе; у больных в раннем послеоперационном периоде.

При проведении антикоагулянтной терапии больным, которым была проведена нейроаксиальная анестезия (эпидуральная или спинальная)существует риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может вызвать продолжительный или необратимый паралич. Риск развития этого осложнения повышается при применении постоянных эпидуральних катетеров и при одновременном применении препаратов которые влияют на гемостаз (НПВП, ингибиторы функции тромбоцитов или другие антикоагулянты). Риск также повышается при травматической или повторной эпидуральной или спинальной пункции. Таких больных следует часто обследовать для выявления нейрологических осложнений. При выявлении неврологических расстройств следует немедленно провести терапию с применением декомпрессии.

Нет опыта применения далтепарина натрия у больных с тромбоэмболией легочной артерии, которая сопровождается циркуляторными расстройствами, артериальной гипотензией или шоком. Особое внимание необходимо при быстром развитии тромбоцитопении или при существенном снижении уровня тромбоцитов (менее 100 000/мм3) во время лечения. В таких случаях необходимо проводить пробу на антитромбоцитарные антитела в присутствии гепарина или гепарина низкой молекулярной массы in vitro. Лечение далтепарином следует прекратить.

При проведении экстренного гемодиализа требуется проводить более тщательный контроль уровня активности анти-Ха из-за узкого диапазона терапевтических доз для таких больных.

У пациентов с трансмуральным инфарктом миокарда, развившимся на фоне нестабильной стенокардии, и инфаркта миокарда без патологического зубца Q в случае проведения тромболитической терапии отмена далтепарина натрия необязательна. Однако в такой ситуации возрастает риск развития кровотечения.

Мониторинг антикоагулянтной активности при применении далтепарина обычно не требуется, но у определенных групп больных (дети, больные с почечной недостаточностью, больные с недостаточной или избыточной массой тела, беременные, больные с повышенным риском кровотечения или повторного тромбоза) может быть необходимым определение уровня активности анти-Ха. Нецелесообразно определять активированное частичное протромбиновое время или тромбиновое время, так как эти пробы нечувствительны к активности далтепарина. Повышение дозы далтепарина для увеличения активированного частичного протромбинового времени может привести к кровотечению.

Учитывая недостаточный опыт применения препарата у детей, у этой категории больных следует всегда определять уровень активности анти-Ха.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) не проводилось. Небольшой клинический опыт применения далтепарина натрия при беременности свидетельствует об отсутствии какого-либо отрицательного влияния на течение беременности и здоровье ребенка.

Не установлено, выделяется ли далтепарин натрий с грудным молоком.

Не предназначен для в/м введения.

Передозировка

При передозировке далтепарина следует применять протамин (1 мг протамина ингибирует 100 МЕ далтепарина).

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с антигистаминными препаратами, сердечными гликозидами, тетрациклином, аскорбиновой кислотой уменьшается эффективность далтепарина натрия.

При одновременном применении с НПВС, антагонистами витамина K, дипиридамолом, декстраном, сульфинпиразоном, пробенецидом, этакриновой кислотой, цитостатиками (при в/в введении) усиливается действие далтепарина натрия.

Кардиолог  

Rambler's Top100 Рейтинг@Mail.ru