Гистологически стенка аорты состоит из трех слоев: интимы, туники медии и адвентиции. Толщина стенки в восходящем отделе составляет приблизительно 2 мм. Толщина интимы обычно 130 мкм, и она выстлана сплошным слоем эндотелиальных клеток, отростки которых ориентированы таким образом, чтобы противостоять сдвигающему воздействию потока крови. В отсутствие формальной внутренней эластической мембраны, эти отростки соединяют интиму со средней оболочкой.
Средняя оболочка, как слой, противостоящий давлению в аорте, является самым прочным компонентом аортальной стенки толщиной, в среднем, 1,2 мм в восходящем отделе. Ее структурными компонентами являются эластические и коллагеновые волокна, составляющие по отдельности по 20-30% общего объема стенки аорты. Гладкомышечные клетки составляют 5%. Гладкомышечные клетки – единственные клетки медии, являющиеся источником всех составляющих этого слоя, тогда как фибробласты в средней оболочке в норме не встречаются. В восходящем сегменте аорты гладкомышечные клетки расположены косо, обеспечивая повышенную прочность. Дистальнее они располагаются циркулярно, тем самым выполняя роль круговых мышц. Функциональная взаимосвязъ гладкомышечных клеток аорты с эластическими пластинами детально была изучена Stary и Davis.
Эластические пластины представляют собой концентрически расположенные фенестрированные мембраны (ламеллы), собственные волокна которых переплетаются. Слои удерживаются вместе межламеллярными соединительными волокнами. Как ламеллярные, так и соединительные эластические волокна окружены сетью тонких коллагеновых волокон.
Wolinsky и Glagov предложили концепцию ламеллярной единицы средней оболочки аорты. Согласно авторам, ламеллярная единица состоит из двух параллельных эластических пластин, соединяющих их эластических волокон, гладкомышечных клеток, а также коллагеновых волокон I и III типов и протеогликанов, заполняющих пространство между пластинами.
Средняя оболочка имеет наибольшую толщину в проксимальном отделе аорты до устья безымянной артерии, где обнаруживается 58 ламеллярных единиц. У млекопитающих эластический слой в восходящей аорте приблизительно вдвое толще, чем в брюшном отделе, где имеется от 26 до 28 ламеллярных единиц. В процессе онтогенеза толщина медии в грудном отделе аорты примерно удваивается лишь при небольшом увеличении количества ламеллярных единиц. В отличие от проксимальной аорты, в дистальных ее отделах это утолщение происходит в основном за счет увеличения количества гладкомышечных клеток и коллагена. Ветви дуги аорты, сосуды таза и конечностей также характеризуются преобладанием эластических элементов и при распространении расслоения по ходу аорты оказываются более склонными к вовлечению в этот процесс, чем висцеральные артерии.
Одно из недавних исследований было сосредоточено на другой малоизученной составляющей средней оболочки аорты – микрофибриллах. Считается, что главным компонентом этих микрофибрилл является недавно открытый гликопротеин, фибриллин, молекулярные цепочки которого образуют сеть отдельных волокон, окружающих аморфный эластин медии аорты.
В настоящее время процесс эластогенеза представляется следующим. Сначала между гладкомышечными клетками формируются пучки микрофибрилл, и на них оседают мономеры тропоэластина. Затем тропоэластин превращается в эластин, и образуются поперечные связи с формированием аморфного компонента эластических волокон. Наконец, последние сливаются, образуя зрелую эластическую пластинку с микрофибриллами, преимущественно располагающимися на периферии волокон. Микрофибриллы служат каркасом для отложения эластина и полностью покрываются им, образуя концентрические кольца средней оболочки аорты.
Самые наружные эластические ламеллярные пластинки отделяют медию аорты от тонкого адвентициального слоя. Последний состоит из рыхлой соединительной ткани с небольшим количеством эластических волокон, мышечных клеток и макрофагов. Vasa vasorum, берущие начало от сети сосудов, расположенной в адвентиции, пронизывают наружную треть медии и разветвляются между наружным и средним ее слоями. Именно в этом месте и развивается расслоение. Таким образом, наружная треть аорты получает питание через vasa vasorum, в то время как внутренние слои питаются за счет диффузии из просвета аорты. У млекопитающих наличие vasa vasorum отмечается лишь в участках аорты, содержащих более 29 ламеллярных единиц. Поэтому в брюшной аорте человека такие сосуды не обнаруживаются, поскольку она содержит меньшее число единиц.
Общим гистологическим знаменателем формирования аневризм и расслоения аорты считается дегенеративный процесс в медии, в той или иной степени повреждающий ее структурные элементы. Предположительный патогномоничный гистологический субстрат расслоения аорты был впервые описан в 1928 г. Gsell, который назвал его идиопатическим медионекрозом, отметив утрату всех структурных компонентов медии аорты, небольшую воспалительную реакцию, слабовыраженное рубцевание и отсутствие сосудов в пораженной стенке аорты. В последствии Erdheim, изучавший скорее случаи разрыва аорты, чем расслоения, был поражен накоплением полутвердого мукоидоподобного вещества, напоминающего кисты, и добавил к определению Gsell термин кистозный.
Дальнейшие исследования Gore пролили свет на гистологические изменения медии аорты при расслоении. Он выделил два типа очаговой дегенерации, поражающей преимущественно эластический либо мышечный компоненты. Преимущественная дегенерация эластического скелета средней оболочки аорты преобладала у больных в возрасте до 40 лет. Эластические пластинки при этом истончались, вытягивались и фрагментировались. Возникающие в результате дефекты, напоминающие кисты, заполнялись полужидким веществом, идентифицированным впоследствии гистохимически как мукополисахарид и названным хондроитинсульфат. Важно отметить, что эти «кисты» не имеют четких стенок и представляют собой простые пустоты, заполненные протеогликанами. Также наблюдались предположительно вторичные изменения в нормальном расположении мышечных клеток. Эти клетки, казалось, лишались поддержки прилегающих эластических пластинок. В данных случаях изредка наблюдался атеросклероз аорты.
В противоположность этому, у пожилых пациентов и особенно у больных с гипертензией, Gore отмечал преимущественную утрату гладкомышечных клеток, иногда выступающую в форме “ламинарного некроза”. Этот тип повреждения чаще встречался в дистальных отделах отделах аорты и сопровождался атеросклерозом. Иногда в полостях, образовавшихся на месте мышечных элементов, накапливался мукоидный материал. При данном варианте также отмечалась утрата нормальной эластической архитектуры медии аорты. Однако, повреждение эластического компонента рассматривалось, как результат метаболического дефекта вследствие дегенерации гладкомышечных клеток. Последняя, в свою очередь, объяснялась старением и износом медии. При обоих типах повреждения vasa vasorum были расширены и лишены наружного поддерживающего каркаса, тем самым, по мнению автора, приобретая склонность к разрыву.
В связи со своими находками, для обозначения характерного гистологического дефекта, лежащего в основе расслоения аорты, Gore предложил термин кистозный медионекроз. Это явление не было единственным атрибутом данного состояния. Истинный некроз медии возникал лишь в местах острого формирования интрамуральных гематом. Наконец, кисты наблюдались не всегда. Сведения, накопленные за период до 1976 г., касающиеся гистологических изменений при расслоении аорты, были суммированы Gore и Hirst.
Подобно термину кистозный медионекроз, определение идиопатический также оказалось не совсем верным, по крайней мере, в отношении известных в настоящее время врожденных и наследственных аномалий соединительной ткани, которые сопровождаются дегенерацией медии и расслоением аорты. Впервые это было показано McKusick в 1955 г. для синдрома Марфана. Автор описал семейные случаи данного состояния, предположив, что в основе наследственного дефекта лежит биохимическая аномалия соединительной ткани. Подобным же образом, дегенерация медии, наблюдаемая при коарктации аорты или сопровождающая врожденные деформации аортального клапана, рассматривалась как имеющая врожденное происхождение.
После первых исследований, выполненных Rottino, Schlattman и Hasleton вновь сравнили среднюю оболочку аорты здоровых субъектов и больных пожилого возраста, а также пациентов с расслоением аорты. В возрасте старше 20 лет отмечалось прогрессирование фрагментации коллагена и фиброз медии. Уменьшение количества мышечных клеток сильно коррелировало с выраженностью репаративного фиброза. Данные изменения рассматривались скорее как результат старения и гемодинамического воздействия, а также последующей репарации, а не как специфический гистологический субстрат расслоения аорты. Эти изменения не могли объяснить различий между преимущественными поражениями эластического и мышечного компонентов, хотя первое было более выраженным у молодых пациентов и при синдроме Марфана. Подобные же выводы сделали позднее Wilson и Hutchins. Следует отметить, что изменения в vasa vasorum, ведущие, по предположению Gore, к их разрыву, не наблюдались другими исследователями.
Явления медионекроза как потенциального фактора риска расслоения аорты отмечались в 0-83% изученных аорт. У больных синдромом Марфана с проксимальным расслоением обычно имелись более ранние и более выраженные дегенеративные изменения. Похожие данные были получены Klima и Larson и Edwards, которые применяли гистологическую классификацию, предложенную ранее Carlson для аневризм аорты. Лишь в небольшой пропорции аорт от больных с проксимальным расслоением без синдрома Марфана имелись выражен-ные изменения (III, IV класса), в то время как все образцы, взятые от больных с синдромом Марфана, характеризовались патологией IV класса. Напротив, больные с синдромом Марфана и без оного при дистальном расслоении демонстрировали меньше кистозных изменений, но более выраженный атеросклероз в соответствующих сегментах аорты.
Другие авторы отмечали отсутствие кист у молодых больных с синдромом Марфана, средняя оболочка аорты у которых, тем не менее, была подвержена тяжелой дегенерации. При изучении 18 образцов, взятых от больных, умерших от синдрома Марфана, Roberts и Honig отметили выраженную дегенерацию эластических волокон и заметное накопление коллагена и мукополисахаридов в проксимальных отделах аорты. В противоположность этому, у нескольких больных с расслоением проксимальной аорты без синдрома Марфана имелись изменения, сопоставимые с возрастом и наличием гипертензии. Таким образом, авторы сделали вывод, что накопление коллагена в стенке аорты при синдроме Марфана может, фактически, предотвращать расслоение. Данное наблюдение, однако, расходится с результатами их собственного обзора патологоанатомических исследований 151 случая синдрома Марфана, где в 38% имелось расслоение. Частота расслоения аорты при этом синдроме, по разным источникам, значительно варьирует . Для наиболее свежих клинических серий типичными являются цифры 20-40%. По данным Gott, наиболее часто при синдроме Марфана встречаются острое расслоение I типа и хроническое II типа. Новые данные, полученные от группы университета Джона Хопкинса, свидетельствуют, что у больных синдромом Марфана не редки расслоения III типа, состав-ляющие приблизительно 25% от числа расслоений в данной популяции.
К сожалению, имеющие большое значение для хирургического сохранения аортального клапана при расслоении данные о гистологии створок по большей части отсутствуют. При хроническом расслоении, как отмечали Roberts и Honig, створки увеличены за счет растяжения и их края завернуты (marginal rolling). В ткани створок отмечалось повышенное содержание кислых мукополисахаридов . Утолщение по центру линии смыкания створок, напоминающее по форме головастика, отмечал Davies. Предположительно, это связано с вибрацией, возникающей при регургитации. Однако нарушений в ткани створок обнаружено не было. Это наблюдение имеет значение для клапаносберегающих операций у больных с синдромом Марфана.
Факт зачастую несущественных гистологических находок значительно стимулировал исследования биохимических свойств конкретных составляющих внеклеточного матрикса. Были исследованы аорты больных с аннулоаортальной эктазией и расслоением при синдроме Марфана и без такового. При этом в первую очередь внимание было сосредоточено на коллагене. Еще в 1958 г. Sjoersdema обнаружил повышенное содержание гидроксипролина в моче больных синдромом Марфана, объяснив это усиленным обменом коллагена. Krieg и Muller, а также Scheck, исследовавшие среднюю оболочку аорты у пациентов с синдромом Марфана, выявили дефект синтеза коллагена I типа. Это, предположительно, приводит к дегенерации эластических волокон в результате утраты ими поддерживающего каркаса коллагеновых волокон. Sariola в 1986 г. обнаружил нарушения синтеза коллагена IV типа и фибронектина. При семейных формах расслоения аорты , а также при синдроме Элерса-Данлоса IV типа был найден дефект синтеза проколлагена.
Следующим шагом стало углубленное изучение ультраструктуры эластического компонента медии аорты при патологии. С помощью сканирующего электронного микроскопа Nakashima обнаружил у больных с проксимальным расслоением скудность и неупорядоченность эластических волокон, соединяющих ламеллярные единицы, особенно в наружном слое медии, что вызывает локальное ослабление стенки аорты. Данные изменения не имели явной корреляции с наличием и степенью кистозного медионекроза.
Дальнейшие исследования аорты больных синдромом Марфана как с расслоением, так и без такового выявили пониженное содержание полимерного эластина, что объяснялось повышенной активностью фермента эластазы. Perejda, изучавший эластические компоненты медии, обнаружил заметное уменьшение количества эластина и десмозина, специфического белка, образующего поперечные мостики между молекулами эластина. Следствием такого «разжижением» волокон медии были широкие межламинарные промежутки и утрата межламинарных связей. Структурных аномалий коллагена не наблюдалось. В более позднем исследовании, подтвердившем эти морфологические данные, в средней оболочке аорты отмечались лишь мелкие разрозненные сегменты эластических пластинок. Большую часть внеклеточного матрикса занимали пучки микрофибрилл, находящихся на разных стадиях сборки эластических во-локон, при чем последние не образовывали зрелых волокон. Вопрос, как эти изменения влияют на механические характеристики аортальной стенки, остается без ответа. Так, пониженная прочность на растяжение удаленных сегментов, которую отмечали Perejda и Coulson, контрастирует с данными Hirata, показавшим in vivo ригидность аортальной стенки больных с синдромом Марфана.
Ключом к идентификации главного дефицита, ответственного за синдром Марфана, было открытие в 1986 г. Sakai, а впоследствии Maddox, нового эластического тканевого компонента, фибриллина. В 1990 г. Hollister, применив иммунофлюоресцентный метод, показал, что количество фибриллина в культурах кожи и фибробластов большинства больных с синдромом Марфана и других пациентов с аномалиями соединительной ткани сильно уменьшено. Была также обнаружена дезорганизация коллагеновых волокон медии.
Решающий прорыв в данной области был совершен Kainulainen в 1990 г. и Dietz в 1992 г., которые при генетическом картировании установили локализацию дефектного гена, ответственного за развитие синдрома Марфана. Он располагается в длинном плече 15-й хромосомы. Впоследствии с помощью картирования методом гибридизации in citu была установлено, что ген фибриллина локализован в том же участке. Затем Lee и Dietz в семейных исследованиях обнаружили полиморфизм ДНК в клоне фибриллина, тесно связанный с фенотипическими проявлениями синдрома Марфана. Наконец, при клонировании гена фибриллина, выделенного Maslen , Dietz обнаружил точечные мутации данного гена у больных со спорадическим синдромом Марфана. Между тем, в пятой хромосоме найден еще один ген, кодирующий фибриллин. В настоящее время именно он считается ответствен-ным за врожденную контрактурную арахнодактилию, хотя до сих пор о мутациях этого гена не сообщалось.
Pyeritz и Francke объяснили чрезвычайное разнообразие клинических проявлений синдрома Марфана различными повреждениями хромосомы, в которой локализуются гены микрофибрилл. Мутации в этой хромосоме пока полностью не изучены. В настоящее время синдром Марфана рассматривается как фенотипический континуум, один конец которого сливается с общей популяцией. В этот спектр могут попадать и другие врожденные дефекты аорты и аортального клапана.
Другими редкими генетическими аномалиями, сопровождающимися расслоением аорты, являются синдромы Тернера, Нунана и Элерса-Данлоса. Последний обусловлен мутациями гена, кодирующего проколлаген III типа. Наконец, в 1993 г. Ashraf обнаружил точечные мутации в генах, кодирующих коллаген I типа при osteogenesis imperfecta, при котором также может возникать расслоение аорты.
В целом, гистологический субстрат кистозного медионекроза и его разновидностей больше не может рассматриваться как специфический для расслоения аорты. У больных, не страдающих известными в настоящее время либо предполагаемыми расстройствами соединительной ткани, дегенерация медии, как оказалось, прежде всего обусловлена износом аорты при старении и особенно при артериальной гипертензии. Почему у некоторых из этих пациентов с одинаковыми степенями дегенерации развивается расслоение аорты, а у других – нет, остается неизвестным. И наоборот, традиционные гистологические исследования медии аорты больных с той или иной патологией соединительной ткани обычно выявляют заметную дегенерацию. Это однако больше не считается патогномоничным для данных аномалий. Лишь субмикроскопические повреждения, напрямую связанные с нарушениями синтеза, сборки и встраивания эластических либо коллагеновых компонентов средней оболочки аорты отвечают этому условию.
Литература
Stone C, Borst H. "Dissecting aortic aneurysm"