Фармакологические свойства
Эплеренон является относительно селективным по связыванию рекомбинантных минералокортикоидных рецепторов человека по сравнению со связыванием рекомбинантных глюкокортикоидных, прогестероновых и андрогенных рецепторов. Эплеренон предотвращает связывание альдостерона — ключевого гормона ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), который принимает участие в регуляции АД и развитии сердечно-сосудистых заболеваний.
Эплеренон приводит к длительному повышению уровня ренина и альдостерона в плазме крови, которое связано с регуляцией секреции ренина альдостероном по принципу отрицательной обратной связи. Однако повышение активности ренина в плазме крови и уровней циркулирующего альдостерона не сказывается на влиянии эплеренона на АД.
В исследованиях эплеренон существенно снижал уровень АД (при его измерении в положении сидя) по сравнению с плацебо. Этот эффект был подтвержден при круглосуточном амбулаторном мониторировании показателей уровня АД. Гипотензивный эффект препарата проявлялся через 2 нед и достигал максимума через 4 нед применения. Выраженность антигипертензивного эффекта сохранялась на протяжении 8–24 нед и не зависела от возраста, пола или расы пациентов, от одновременного применения с такими препаратами, как ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов, блокаторы β-адренорецепторов и гидрохлоротиазид.
При применении препарата отмечено значимое снижение показателей смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и частоты госпитализации с целью лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Особенно это влияние проявлялось в начале терапии у пациентов в возрасте до 75 лет. Эффект препарата у больных в возрасте старше 75 лет изучен недостаточно.
Частота развития гипер- или гипокалиемии при применении эплеренона не отличалась от их частоты при применении плацебо. Эплеренон не влияет на ЧСС, длину интервалов Q–R–S, P–R или Q–T.
Фармакокинетика
Абсорбция и распределение
Абсолютная биодоступность эплеренона составляет 69% после перорального приема таблетки 100 мг. Сmax препарата в плазме крови достигается через 2 ч после применения. Сmax в плазме крови и AUC пропорциональны дозе в диапазоне доз 10–100 мг и менее пропорциональны при применении в дозах >100 мг. Равновесная концентрация достигается на протяжении 2 дней. Абсорбция не зависит от одновременного приема пищи.
Связывание эплеренона с белками плазмы крови составляет около 50%, преимущественно за счет связывания с α1-кислыми гликопротеинами. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет 50±7 л. Эплеренон не обладает избирательным связыванием с эритроцитами.
Метаболизм и экскреция
Эплеренон биотрансформируется преимущественно при участии CYP 3A4. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови не идентифицированы.
Менее 5% дозы эплеренона выводится в неизмененном виде с мочой и калом. При однократном приеме радиоактивно меченного препарата приблизительно 32% дозы выделяется с калом, около 67% — с мочой. Период полувыведения эплеренона — 3–5 ч. Кажущийся клиренс из плазмы крови составляет около 10 л/ч.
Фармакокинетика в отдельных группах пациентов
Возраст, пол и раса
Фармакокинетика эплеренона у мужчин и женщин существенно не отличается. При равновесной концентрации у лиц пожилого возраста выявляют повышение Сmax препарата в плазме крови на 22% и значения AUC на 45% по сравнению с аналогичными показателями у лиц в возрасте 18–45 лет. При равновесной концентрации отмечают снижение Сmax (19%) и AUC (26%) у лиц негроидной расы.
Почечная недостаточность
Фармакокинетику эплеренона исследовали у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести и у пациентов, находящихся на гемодиализе. По сравнению с контрольной группой, равновесные показатели Сmax и AUC повышались соответственно на 38 и 24% у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и снижались соответственно на 26 и 3% у пациентов, находящихся на гемодиализе. Какой-либо корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина не выявлено. Эплеренон не выводится при проведении гемодиализа.
Печеночная недостаточность
Фармакокинетику эплеренона при применении в дозе 400 мг исследовали у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В по Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми лицами. Равновесные показатели Сmax и AUC эплеренона у указанной группы пациентов повышались соответственно на 3,6 и 42%. Поскольку применение препарата не исследовали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, применение эплеренона у таких пациентов противопоказано.
Сердечная недостаточность
Фармакокинетику эплеренона в дозе 50 мг исследовали у пациентов с сердечной недостаточностью (II–IV функциональный класс по NYHA). По сравнению со здоровыми лицами соответствующего возраста, пола и расы, равновесные показатели AUC и Сmax у пациентов с сердечной недостаточностью повышались соответственно на 38 и 30%. Согласно этим результатам популяционный фармакокинетический анализ применения эплеренона в подгруппах пациентов в рамках проекта EPHESUS подтвердил, что клиренс препарата у пациентов с сердечной недостаточностью аналогичен клиренсу у здоровых лиц пожилого возраста.
Показания
Сердечная недостаточность после перенесенного инфаркта миокарда. Препарат применяют как компонент стандартной терапии с целью снижения риска сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности у больных со стабильным клиническим состоянием с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤40%) и клиническими проявлениями сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда.
Артериальная гипертенизия. Препарат можно назначать как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами.
Способ применения и дозы
Артериальная гипертенизия. Эплеренон можно назначать в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Рекомендуемая начальная доза препарата — 50 мг 1 раз в сутки. Если снижение АД недостаточное, дозу можно повысить до 100 мг 1 раз в сутки.
Сердечная недостаточность после перенесенного инфаркта миокарда. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 50 мг 1 раз в сутки. Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки. В дальнейшем дозу титруют на протяжении 4 нед до достижения необходимой дозы 50 мг 1 раз в сутки с учетом уровня ионов калия в сыворотке крови, как это указано в таблице.
| Уровень калия в сыворотке крови, ммоль/л | Действие | Коррекция дозы |
| <5 | Повышение дозы | От 25 мг 1 раз в 2 сут до 25 мг 1 раз в сутки От 25 мг 1 раз в сутки до 50 мг 1 раз в сутки |
| 5–5,4 | Поддержание дозы | Доза не изменяется |
| 5,5–5,9 | Снижение дозы | От 50 мг 1 раз в сутки до 25 мг 1 раз в сутки От 25 мг 1 раз в сутки до 25 мг 1 раз в 2 сут От 25 мг 1 раз в 2 сут до отмены препарата |
| ≥6 | Отмена препарата | - |
После прекращения применения препарата в случае повышения концентрации калия в сыворотке крови >6 ммоль/л (или мэкв/л) применение эплеренона в дозе 25 мг 1 раз в 2 сут можно возобновить в том случае, когда концентрация калия снизится до уровня <5 ммоль/л.
Уровень калия в сыворотке крови следует определять до назначения эплеренона, на протяжении первой недели лечения и через месяц после начала применения или изменения дозы препарата. В дальнейшем уровень калия следует периодически контролировать.
Препарат можно применять независимо от приема пищи.
Доза 25 мг/сут рекомендуется для больных, которые одновременно принимают слабые ингибиторы CYP 3A4, такие как эритромицин, саквинавир, верапамил или флуконазол.
Применение для лечения больных с легким и умеренно выраженным нарушением функции печени. Коррекции начальной дозы для пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени тяжести не требуется.
Применение для лечения больных с нарушением функции почек
При нарушении функции почек легкой степени коррекции начальной дозы не требуется.
При нарушении функции почек умеренно выраженной и тяжелой степени или сахарном диабете II типа с микроальбуминурией — см. противопоказания и особые указания.
Применение для лечения больных пожилого возраста.
Коррекции начальной дозы для лиц пожилого возраста не требуется.
Применение для лечения детей
У 304 детей в возрасте 4–17 лет на протяжении исследования длительностью 10 нед применение эплеренона в дозе 100 мг/сут, что приводит к экспозиции подобной таковой у взрослых, эплеренон не снижал эффективно АД. В этом исследовании и педиатрическом исследовании по безопасности, которое проводилось на протяжении 1 года при участии 149 пациентов, частота сообщений о побочных реакциях была подобна таковой у взрослых.
Действие эплеренона не изучали у пациентов, возраст которых составлял <4 лет, поскольку изучение действия эплеренона у детей старшего возраста не показало эффективности препарата.
Безопасность и эффективность эплеренона не изучали у детей с сердечной недостаточностью.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к эплеренону или к любому другому компоненту препарата, клинически значимая гиперкалиемия с клиническими проявлениями, уровень калия в сыворотке крови >5 ммоль/л (мэкв/л) до начала лечения, умеренно выраженная и тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <50 мл/мин), тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью), период беременности и кормления грудью, детский возраст до 18 лет.
Препарат противопоказан болным АГ в комбинации с:
•сопутствующим сахарным диабетом II типа с микроальбуминурией или
•повышением уровня креатинина в сыворотке до уровня >2 мг/дл (или >177 μмоль/л) у мужчин или 1,8 мг/дл (или >159 μмоль/л) у женщин.
Побочное действие
Артериальная гипертензия
Указанные побочные эффекты отмечали с частотой >1% в 4 плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии эплереноном у больных с АГ в дозах 25–400 мг.
Инфекции и инвазии: часто — гриппоподобный синдром; нечасто — пиелонефрит.
Нарушения метаболизма: часто — гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.
Со стороны нервной системы: часто — головокружение.
Со стороны органов дыхания: часто — кашель.
Сосудистые нарушения: нечасто — тромбоз артерий нижних конечностей.
Со стороны ЖКТ: часто — боль в животе, диарея.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение активности гамма-глутамилтрансферазы и АлАТ.
Со стороны мочевыделительной системы.часто — альбуминурия.
Общие расстройства: часто — повышенная утомляемость.
В других клинических исследованиях выявляли:
Расстройства метаболизма и обмена веществ: часто — гиперкалиемия.
Со стороны репродуктивной ситемы и молочных желез: нечасто — гинекомастия.
Сердечная недостаточность после перенесенного инфаркта миокарда
В исследовании эффективности и прогноза лечения эплереноном у пациентов с сердечной недостаточностью после острого инфаркта миокарда (EPHESUS) общее количество побочных эффектов при применении эплеренона (78,9%) было сопоставимо с таковым при применении плацебо (79,5%). Частота отмены препарата вследствие развития побочных эффектов составляла 4,4% для пациентов, которые применяли эплеренон, и 4,3% — для пациентов, применявших плацебо.
Нижеуказанные побочные эффекты в рамках исследования EPHESUS были связаны с лечением и возникали чаще, чем при применении плацебо. Побочные эффекты перечислены соответственно по системам организма и абсолютной частоте возникновения. Побочные эффекты расценивались как часто (>1%, но ≤10%) и нечасто (>0,1%, но ≤1%).
Со стороны системы крови: нечасто — эозинофилия.
Нарушения метаболизма: часто — гиперкалиемия; нечасто — дегидратация, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипонатриемия.
Психические расстройства: нечасто — бессонница.
Со стороны нервной системы: часто — головокружение; нечасто — головная боль.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — артериальная гипотензия; нечасто — фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковая сердечная недостаточность, постуральная гипотензия.
Со стороны органов дыхания: нечасто — фарингит.
Со стороны ЖКТ: часто — диарея, тошнота; нечасто — метеоризм, рвота.
Изменения кожи и подкожной клетчатки: нечасто — зуд, повышение потоотделения.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: нeчасто — боль в спине, судороги икроножных мышц.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — нарушение функции почек.
Общие расстройства: нечасто — астения, повышенная утомляемость.
Изменения результатов исследований: нечасто — повышение уровня азота мочевины и креатинина в крови.
В период после внедрения препарата в широкую медицинскую практику были зафиксированы следующие побочные эффекты со стороны кожы и ее придатков: ангионевротический отек, сыпь.
Особые указания
Гиперкалиемия
При применении эплеренона могут отмечать гиперкалиемию. Риск развития гиперкалиемии может быть снижен за счет неназначения многокомпонентной сопутствующей терапии, правильного подбора пациентов и тщательного мониторинга. Эплеренон не следует назначать больным, которые принимали препараты калия. Необходим регулярный мониторинг уровня калия в сыворотке крови у больных с нарушением функции почек, в том числе с диабетической микроальбуминурией. Снижение дозы эплеренона может снизить уровень калия в сыворотке крови.
Нарушение функции печени
У пациентов с легким и умеренно выраженным нарушением функции печени необходим контроль уровня электролитов в сыворотке крови. Применение эплеренона для лечения пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) не изучалось и поэтому противопоказано.
Нарушение функции почек
См. противопоказания и особые указания
Пациенты пожилого возраста
Риск развития гиперкалиемии выше у лиц пожилого возраста вследствие ухудшения функции почек, связанного с возрастом. Поэтому у лиц пожилого возраста рекомендуется проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови
Индукторы и ингибиторы CYP 3A4
Одновременное назначение эплеренона и мощных индукторов CYP 3A4 не рекомендовано.
Информация для пациентов
Пациенты, которые принимают эплеренон, должны быть информированы о том, что во время лечения эплереноном нельзя применять препараты калия, заменители соли, содержащие калий, или принимать противопоказанные препараты без консультации врача, который назначил эплеренон.
Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять препарат.
Период беременности и кормления грудью
Данные о применении эплеренона для лечения беременных отсутствуют. В экспериментах на животных не выявлено прямого и опосредованного негативного влияния на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды и послеродовой период. Тем не менее, эплеренон у беременных следует применять с осторожностью.
Неизвестно, выделяется ли эплеренон с грудным молоком после перорального приема. Решение об отмене кормления грудью или отмене препарата принимают с учетом соотношение польза для матери/риск для грудного ребенка.
Дети
Препарат противопоказан для применения у детей.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами
Каких-либо исследований влияния эплеренона на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводили. У чувствительных лиц возможно возникновение побочных реакций со стороны ЦНС (см. побочное действия).
Лекарственное взаимодействие
Фармакодинамические взаимодействия
Калийсберегающие диуретики и препараты калия. В связи с повышенным риском гиперкалиемии эплеренон не следует назначать пациентам, которые получают калийсберегающие диуретики и препараты калия. Калийсберегающие диуретики могут потенцировать эффект антигипертензивных препаратов и других диуретиков.
Литий. Исследований взаимодействия между эплереноном и литием не проводили. Хотя сообщалось о развитии интоксикации литием у пациентов, которые получали литий совместно с диуретиками и ингибиторами АПФ. Необходимо избегать назначения эплеренона вместе с литием. Если такая комбинация является необходимой, следует проводить мониторинг уровня лития в плазме крови.
Циклоспорин, такролимус. Циклоспорин и такролимус могут приводить к нарушению функции почек и повышать риск гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса. В случае необходимости назначения циклоспорина и такролимуса на протяжении лечения эплереноном рекомендован строгий мониторинг уровня калия в сыворотке крови и функции почек.
НПВП. Лечение НПВП может привести к ОПН путем прямого влияния на клубочковую фильтрацию, особенно у пациентов с риском этого осложнения (пациенты пожилого возраста или с дегидратацией). Пациенты, получающие эплеренон и НПВП, должны иметь адекватный уровень гидратации, им необходимо провести контроль функции почек до начала лечения.
Триметоприм. Одновременное применение триметоприма и эплеренона повышает риск гиперкалиемии. Необходимо проводить мониторинг уровня калия в сыворотке крови и функции почек, в частности у пациентов с почечной недостаточностью и лиц пожилого возраста.
Ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина-II (АIIА). Необходимо с осторожностью назначать эплеренон и ингибиторы АПФ или антагонисты рецепторов ангиотензина II. Комбинация эплеренона с этими препаратами может повышать риск гиперкалиемии у пациентов, которые имеют риск нарушения функции почек, например лиц пожилого возраста. Рекомендован тщательный мониторинг уровня калия сыворотки и функции почек.
Блокаторы α1-адренорецепторов (празозин, альфузозин). При одновременном применении эплеренона и блокаторов α1-адренорецепторов существует потенциал для повышения гипотензивного эффекта и/или постуральной гипотензии. На протяжении одновременного приема блокаторов α1-адренорецепторов рекомендован клинический мониторинг постуральной гипотензии.
Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен. Одновременное назначение этих препаратов с эплереноном может потенциально повышать антигипертензивный эффект и риск постуральной гипотензии.
Фармакокинетические взаимодействия
ГКС, тетракозактид. Одновременное назначение этих препаратов может потенциально снижать антигипертензивный эффект (задержка натрия и жидкости).
Исследования in vitro указывают на то, что эплеренон не угнетает изоферменты CYP 1A2, CYP 2C19, CYP 2C9, CYP 2D6 или CYP 3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором гликопротеина Р.
Дигоксин. Проявлений медикаментозного взаимодействия эплеренона с дигоксином не отмечено. Несмотря на то, что выявлен статистически значимый рост AUC0–24 на 16% в фармакокинетическом исследовании здоровых добровольцев, которые принимали 200 мкг дигоксина и 100 мг эплеренона 1 раз в сутки, этот рост не сопровождался клиническими симптомами токсичности дигоксина.
Варфарин. Проявлений медикаментозного фармакодинамического взаимодействия эплеренона и варфарина не отмечено.
НПВП. Изучение взаимодействия эплеренона с НПВП не проводили. Применение других калийсберегающих антигипертензивных средств одновременно с НПВП приводило к развитию гиперкалиемии у пациентов с нарушением функции почек.
Литий. Изучение взаимодействия эплеренона с препаратами лития не проводили. Зафиксированы случаи проявления токсичности лития при его совместном применении с диуретиками и ингибиторами АПФ.
Исследования in vitro показли, что эплеренон не является ингибитором CYP 1A2, CYP 2C19, CYP 2C9 или СYP 2D6 изоэнзимов. Эплеренон не является субстратом или ингибитором Р-гликопротеина.
Субстраты CYP 3A4. Фармакокинетические исследования с субстратами CYP 3A4, такими как мидазолам и цизаприд, не показали признаков существенного фармакокинетического взаимодействия между этими субстратами и эплереноном при одновременном применении.
Ингибиторы CYP 3A4. Мощные ингибиторы. Существенное фармакокинетическое взаимодействие могут отмечать при одновременном применении эплеренона с мощными ингибиторами, такими как кетоконазол, итраконазол и ритонавир. Применение кетоконазола 200 мг 2 раза в сутки вызывало увеличение AUC эплеренона на 441%. Одновременное применение эплеренона с мощными ингибиторами CYP 3A4 противопоказано.
Слабые и умеренные ингибиторы CYP 3A4. Одновременное применение эплеренона с эритромицином, саквинавиром, верапамилом и флуконазолом может вызвать существенное фармакокинетическое взаимодействие, которое проявляется увеличением AUC эплеренона на 98–187%. Суточная доза эплеренона при одновременном применении с такими препаратами не должна превышать 25 мг.
Индукторы CYP 3A4. Одновременное применение препаратов зверобоя (мощный индуктор CYP 3A4) с эплереноном вызывало 30% уменьшение AUC эплеренона. Одновременное применение эплеренона с более мощными индукторами CYP 3A4 не рекомендуется, учитывая возможное выраженное уменьшение AUC, которое может наблюдаться при этом.
Антациды. Основываясь на результатах фармакокинетических клинических исследований, не ожидается никаких значительных взаимодействий при одновременном назначении антацидов и эплеренона.
Передозировка
О случаях передозировки сообщений не поступало. Наиболее вероятными признаками передозировки могут быть артериальная гипотензия и/или гиперкалиемия. При появлении симптомов передозировки необходимо назначить симптоматическую и поддерживающую терапию.
Эплеренон в значительной степени абсорбируется активированным углем. Препарат не может быть выведен путем гемодиализа.