Фармакологическое действие

Надропарин  кальций представляет собой низкомолекулярный гепарин (НМГ), в котором антитромботические и антикоагулянтные свойства стандартного гепарина разделены.

Надропарин кальций характеризуется более высокой анти-Xа факторной активностью по сравнению с анти-IIa факторной или антитромботической активностью. Отношение между этими видами активности для надропарина кальция находится в пределах 2,5-4. В профилактических дозах надропарин не вызывает выраженного снижения АЧТВ. При курсовом лечении в период максимальной активности возможно увеличение АЧТВ до значения, в 1,4 раза превышающего стандартное. Такое пролонгирование отражает остаточный антитромботический эффект надропарина кальция.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства определяются измерением анти-Ха-факторной активности плазмы крови. После п/к введения почти 100% препарата быстро всасывается.
Если надропарин кальций вводится 2 раза в сутки, максимальная активность в плазме крови достигается между 3 и 4 часом после введения. При введении 1 раз в сутки максимальная активность достигается между 4 и 6 часом после введения. Метаболизм надропарина происходит в основном в печени (десульфатирование, деполимеризация).
Период полувыведения низкомолекулярных гепаринов выше, чем у нефракционированного гепарина и составляет 3–4 ч после п/к введения. Анти-Ха-факторная активность надропарина кальция сохраняется дольше, чем его анти-IIа-факторная активность. Выводится почками, в исходном или малоизмененном виде.

Поскольку физиологическая функция почек у больных пожилого возраста снижена, выведение препарата у них замедляется. Однако это не требует коррекции дозы и режима введения препарата при незначительном нарушении функции почек. Больным в возрасте старше 75 лет следует систематически проводить оценку функции почек с использованием формулы Кокрофта. При слабо выраженной и умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина >30 мл/мин) во избежание передозировки препарата рекомендуется контролировать уровень анти-Ха-факторной активности.

Показания

• профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах

• профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации

• профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с высоким риском тромбообразования (при острой дыхательной и/или сердечной недостаточности в условиях ОИТ)

• лечение тромбоэмболии

• лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ

Режим дозирования

Для п/к и в/в введения; не вводить в/м. Для профилактики и лечения тромбоэмболий надропарин вводят п/к. Для профилактики свертывания крови в ходе гемодиализа препарат вводят в артериальный контур в начале каждой процедуры. При п/к введении препарата обычным местом инъекции является переднелатеральная стенка живота, попеременно правая и левая. Иглу вводят перпендикулярно (а не под углом) в складку кожи, которую удерживают между большим и указательным пальцами до конца введения раствора. В ходе лечения необходимо регулярно контролировать количество тромбоцитов ввиду риска развития гепарининдуцированной тромбоцитопении.

Профилактика венозных тромбоэмболий в хирургии

Препарат вводится п/к. При применении спинномозговой или эпидуральной анестезии следует взвесить пользу от проведения данной манипуляции и повышенный риск развития интраспинальной гематомы. Частота применения — 1 раз в сутки. Доза зависит от индивидуального тромбогенного риска больного и типа операции.
 

Ситуации с умеренным тромбогенным риском

При хирургических операциях с умеренным тромбогенным риском, а также у больных без повышенного риска развития тромбоэмболии эффективная профилактика достигается введением дозы 2 850 МЕ анти-Ха-факторной активности в сутки. Начальная доза должна быть введена за 2 ч до оперативного вмешательства.
 

Ситуации с повышенным тромбогенным риском

Оперативные вмешательства на бедре и коленном суставе

Доза надропарина зависит от массы тела больного. Вводят 1 раз в сутки: 38 МЕ анти-Ха-факторной активности на 1 кг массы тела больного за 12 ч до операции, через 12 ч после операции, а затем 1 раз в сутки на протяжении 3 дней после операции; 57 МЕ анти-Ха-факторной активности на 1 кг массы тела больного, начиная с 4-го дня после оперативного вмешательства. Рекомендуемые дозы надропарина в зависимости от массы тела больного приведены в таблице:
 

Другие ситуации

Если риск развития тромбоэмболических осложнений повышен в связи с характером оперативного вмешательства (особенно при онкологических заболеваниях) и/или с индивидуальными особенностями больного (особенно при тромбоэмболиях в анамнезе), достаточно бывает применения надропарина в дозе 2 850 МЕ анти-Ха-факторной активности.

Продолжительность лечения надропарином

Лечение надропарином в сочетании с традиционной методикой эластической компрессии нижних конечностей должно продолжаться до полного восстановления двигательной активности больного: в общей хирургии продолжительность лечения обычно составляет менее 10 дней при отсутствии особого риска венозной тромбоэмболии, связанного с индивидуальными особенностями больного; если риск развития тромбоэмболических осложнений сохраняется после окончания лечения, необходимо продолжить профилактическое лечение пероральными антикоагулянтами. Следует заметить, что клиническая польза от продолжительного лечения низкомолекулярными гепаринами или антагонистами витамина К до сих пор не оценена.

Профилактика свертывания крови в процессе гемодиализа

Надропарин при повторных сеансах диализа обычно применяют в виде одноразового болюсного введения в артериальный контур в дозе 65 МЕ/кг в начале каждой процедуры (если процедура продолжается не более 4 ч). Дозу при последующих процедурах диализа корректируют по необходимости в соответствии с наблюдаемым эффектом. Для пациентов без повышенного риска кровотечения рекомендуются следующие начальные дозы, соответствующие массе тела больного:
 

Дозы препарата устанавливают индивидуально с учетом технических условий диализа. Больным с повышенным риском кровотечения назначают половинную дозу.

Лечение диагностированных тромбоэмболических осложнений, в том числе курсовое лечение тромбоза глубоких вен

Подозрение на тромбоз глубоких вен должно быть подтверждено результатами соответствующих исследований. Частота применения препарата — 2 раза в сутки с интервалом 12 ч. Дозирование надропарина кальция в зависимости от массы тела больных (более 100 или менее 40 кг) не изучалось. У пациентов с массой тела более 100 кг эффективность надропарина может быть снижена. У больных с массой тела менее 40 кг повышается риск развития кровотечений. В таких случаях требуется специальный клинический контроль. Доза препарата для данного показания с учетом массы тела больного составляет 950 МЕ/10 кг каждые 12 ч (см. таблицу ниже):
 

Лечение надропарином следует как можно быстрее заменить применением пероральных антикоагулянтов, за исключением тех случаев, когда последние противопоказаны. Продолжительность лечения надропарином не должна превышать 10 дней, включая период стабилизации при переходе на антагонисты витамина К, за исключением тех случаев, когда возникают трудности стабилизации . 

Курсовое лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ

Начальную дозу надропарина вводят в/в болюсно, потом переходят на п/к введение 2 раза в сутки с интервалом 12 ч в комбинации с кислотой ацетилсалициловой (рекомендуемые дозы для приема внутрь — 75–325 мг, после применения в начальной минимальной дозе 160 мг). Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 6 дней, до стабилизации состояния больного. Рекомендуемые дозы с учетом массы тела больного указаны в таблице ниже:
 

Из-за отсутствия данных относительно одновременного применения надропарина и тромболитиков при необходимости проведения тромболитической терапии рекомендуется прекратить применение надропарина и перейти на стандартные методы лечения.

Побочное действие

Кровотечения в основном развиваются при наличии сопутствующих факторов риска (комбинация с некоторыми лекарственными средствами, пожилой возраст, почечная недостаточность, пептическая язва желудка и двенадцатиперстной кишки, малая масса тела; при несоблюдении условий лечения, особенно продолжительности терапии
и расчета дозы на основании массы тела.

При применении надропарина при спинномозговой или эпидуральной анестезии изредка отмечались случаи развития интраспинальной гематомы, которая приводила к появлению неврологических нарушений различной степени тяжести, вплоть до продолжительного или необратимого паралича.

При п/к введении препарата возможно образование гематом в месте инъекции. Несоблюдение рекомендуемого метода введения или использование несоответствующего инструментария ухудшает ситуацию. Образование плотных узелов, исчезающих на протяжении нескольких дней, указывает на воспалительную реакцию, которая не требует отмены препарата.

Отмечались случаи развития тромбоцитопении двух типов: наиболее распространенный — тип I — обычно умеренной степени тяжести (>100 000/мм³), развивается рано (к 5 дню), не требует отмены препарата; редкий тип — тяжелая иммуноаллергическая тромбоцитопения II типа. Частота проявления второго типа тромбоцитопении до сих пор
не установлена.

Редко наблюдался некроз кожи в месте введения, которому может предшествовать появление пурпуры или эритематозных, инфильтративных и болезненных пятен. Лечение следует немедленно прекратить. Редко возможны кожные или системные аллергические проявления, требующие в некоторых случаях отмены препарата.

При продолжительном лечении возможен риск возникновения остеопороза.

Возможны также преходящее повышение активности трансаминаз, редкие случаи гиперкалиемии.

Противопоказания

– признаки кровотечения или повышенный риск кровотечения, связанный с нарушением гемостаза, за исключением ДВС-синдрома, не вызванного гепарином;
– органические поражения органов со склонностью к кровоточивости (например, острая язва желудка или двенадцатиперстной кишки);
– травмы или оперативные вмешательства на ЦНС;
– септический эндокардит;
– тромбоцитопения;
– повышенная чувствительность к препарату;
– повышенная чувствительность к другим низкомолекулярным гепаринам и/или гепарину в анамнезе.

Особые указания

Несмотря на то, что концентрацию разных препаратов низкомолекулярных гепаринов выражают в международных единицах анти-Ха-факторной активности, их эффективность анти-Ха-факторной активностью не ограничивается. Замена одного низкомолекулярного гепарина другим гепарином в аналогичной дозе опасна и недопустима, так как каждый режим дозирования проверен специальными клиническими исследованиями. Поэтому необходимы особая осторожность и соблюдение конкретных инструкций по применению каждого лекарственного препарата.

Необходимо придерживаться рекомендованных терапевтических доз и продолжительности лечения во избежание развития геморрагий, особенно у больных групп риска (лица пожилого возраста, пациенты с почечной недостаточностью).

Серьезные кровотечения наблюдались у больных пожилого возраста, особенно в связи с возрастным ослаблением функции почек; при почечной недостаточности; у больных с массой тела менее 40 кг; при продолжительности лечения, превышающей рекомендуемую (10 дней); при несоблюдении рекомендованных условий лечения (особенно продолжительности и подбора дозы с учетом массы тела); при комбинации с препаратами, повышающими риск развития кровотечения. В любом случае необходим особый
контроль за состоянием больных пожилого возраста и больных с почечной недостаточностью, а также при применении препарата более 10 дней. Для выявления кумуляции препарата в некоторых случаях целесообразно определять анти-Ха-факторную активность.

Если у больного, который получает лечение надропарином в курсовых или профилактических дозах, наблюдаются тромбоз, флебит, эмболия легких, острая ишемия нижних конечностей, инфаркт миокарда или инсульт, следует рассматривать это как проявление гепарининдуцированной тромбоцитопении и немедленно провести подсчет количества тромбоцитов.

Из-за отсутствия клинических данных применение надропарина у детей не рекомендуется.

Перед началом лечения надропарином необходимо провести контроль функции почек, в особенности в больных старше 75 лет. Клиренс креатинина рассчитывают по формуле Кокрофта с учетом массы тела больного.

У мужчин клиренс креатинина = (140 – возраст) ⋅ масса тела/ 0,814 ⋅ креатинин плазмы крови,
где возраст выражен в годах, масса тела в кг, а креатинин сыворотки — в мкмоль/л.

У женщин эта формула дополняется умножением результата на 0,85.

Если креатинин выражается в мг/мл, результат умножают на 8,8.

Выявление тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина около 30 мл/мин) является противопоказанием к назначению надропарина кальция для курсового лечения.

Гепарининдуцированная тромбоцитопения (ГИТ)

Существует риск развития тяжелой тромбоцитопении иммунологического происхож-дения (тромбоцитопения II типа). В связи с риском развития ГИТ необходим контроль количества тромбоцитов, независимо от показания для применения и назначенной дозы.

Подсчет количества тромбоцитов проводят до начала лечения или на протяжении первых суток от начала лечения, а затем 2 раза в неделю на протяжении всего курса лечения. Развитие гепарининдуцированной тромбоцитопении вероятно, если количество тромбоцитов <100 000/мм³ и/или наблюдается уменьшение количества тромбоцитов на 30–50% относительно исходного уровня. Гепарининдуцированная тромбоцитопения развивается в основном между 5 и 20 днем от начала лечения надропарином (чаще всего на 10-й день), однако она может развиться и значительно раньше (при наличии в анамнезе больного тромбоцитопении, связанной с лечением гепарином), и очень редко — через
21 день. В связи с этим необходимо тщательно изучить анамнез больного до начала лечения. Кроме того, риск развития ГИТ при повторном введении надропарина может сохраняться на протяжении нескольких лет или даже неопределенное время.

при подтверждении тромбоцитопении при отсутствии других ее Любое значительное уменьшение количества тромбоцитов (на 30–50% от начального уровня) должно рассматриваться как тревожный сигнал еще до достижения критических значений.

При уменьшении количества тромбоцитов необходимо: немедленно повторить анализ крови (подсчет количества тромбоцитов); прекратить введение надропарина при подтверждении тромбоцитопении при отсутствии других ее очевидных причин. Необходимо отобрать образец крови в цитратную пробирку для проведения исследований агрегации тромбоцитов in vitro и иммунологического анализа. Однако в такой ситуации неотложные меры не зависят от результатов этих анализов, их проведение необходимо для установления точного диагноза, поскольку при продолжении лечения надропарином существует очень высокий риск развития тромбоза; необходимо продолжать антикоагулянтную терапию, однако надропарин необходимо заменить антитромботическим препаратом другого класса — натрия данапароидом или гирудином в профилактических или лечебных дозах, в зависимости от ситуации. Замену на антагонисты витамина К можно проводить только после нормализации количества тромбоцитов в связи с риском усиления выраженности тромботических явлений.

При замене надропарина антагонистами витамина К следует усилить клинический и лабораторный контроль (определение МНО — международного нормализованного отношения) их действия. Поскольку действие антагонистов витамина К проявляется не сразу, надропарин следует продолжать вводить в эквивалентной дозе, пока это необходимо для установления МНО на необходимом при данном показании уровне по результатам двух последовательных анализов.

Поскольку большинство клинических исследований, которые продемонстрировали эффективность низкомолекулярных гепаринов, проводилась с использованием препаратов в дозах, установленных с учетом массы тела больного и без специального лабораторного контроля, клиническая ценность контроля анти-Ха-факторной активности для оценки эффективности надропарина не установлена. Однако лабораторный контроль анти-Ха-факторной активности может быть полезен при риске развития кровотечения в результате передозировки при курсовом лечении надропарином в таких случаях: при слабой или умеренно выраженной почечной недостаточности (клиренс креатинина по формуле Кокрофта — 30–60 мл/мин), поскольку в связи со снижением выведения препарата почками может возникнуть его относительная передозировка (при тяжелой почечной недо-
статочности применения надропарина противопоказано); при сниженной массе тела или ожирении; при кровотечениях неизвестной этиологии. Однако лабораторный контроль нецелесообразен при применении надропарина в профилактических дозах, если лечение проводится в соответствии с рекомендациями (особенно в отношении
продолжительности) и при гемодиализе.

Для выявления возможной кумуляции после повторного введения рекомендуется по возможности брать кровь для анализа при максимальной активности препарата, то есть приблизительно через 4 ч после третьего введения, если препарат применяется п/к 2 раза в сутки; приблизительно через 4 ч после второго введения, если препарат применяется п/к 1 раз в сутки. Повторное определение анти-Ха-факторной активности для определения уровня надропарина в сыворотке крови (например, каждые 2 или 3 дня) проводят в зависимости от результатов предыдущего анализа и, при необходимости, изменяют дозирование надропарина. В соответствии с имеющимися данными (при использовании хромогенного амидолитического метода), средняя анти-Ха-факторная активность (± стандартное отклонение), наблюдаемая в течение 4-го часа после введения надропарина в дозе 83 МЕ/кг 2 раза в сутки, составляла 1,01±0,18 МЕ, в дозе 168 МЕ/кг 1 раз в сутки — 1,34±0,15 МЕ.

Некоторые низкомолекулярные гепарины умеренно удлиняют АЧТВ, поэтому результаты методов контроля, основанных на данном исследовании, могут быть ошибочными.

При применении надропарина при спинномозговой или эпидуральной анестезии изредка отмечались случаи развития интраспинальной гематомы, приводившей к продолжительному или необратимому параличу. Риск развития интраспинальной гематомы выше при использовании эпидурального катетера, чем при применении спинномозговой анестезии. Опасность развития интраспинальной гематомы может увеличиваться при продолжительном применении эпидурального катетера после хирургического вмешательства. Если предоперационное лечение надропарином необходимо (продолжительная иммобилизация, травма), а преимущества регионарной
спинномозговой анестезии тщательно оценены, эту методику можно использовать у больного, который получал до операции надропарин, если между инъекцией надропарина и проведением спинномозговой анестезии прошло не менее 12 ч. В связи с опасностью развития интраспинальной гематомы необходим тщательный неврологический контроль за состоянием больного. Почти во всех случаях профилактическое лечение надропарином можно начинать через 6–8 ч после применения анестетика или удаления катетера.

Особая осторожность нужна при сочетании надропарина с другими препаратами, которые влияют на гемостаз (кислота ацетилсалициловая и прочие НПВП). Особый контроль за лечением необходим в таких ситуациях: печеночная недостаточность; язвы ЖКТ или другие органические поражения со склонностью к кровотечению в анамнезе; поражения сетчатой и сосудистой оболочки глаза; послеоперационный период после вмешательств на головном и спинном мозге; ввиду возможности интраспинального кровотечения следует тщательно взвесить необходимость проведения люмбальной пункции и, по возможности, отложить ее проведение.

Экспериментальные исследования на животных не выявили тератогенного эффекта надропарина, поэтому не следует ожидать появления пороков развития у человека. Из-за отсутствия данных не рекомендуется применение надропарина для профилактического лечения в I треместре беременности или для курсового лечения на протяжении
всей беременности. Несколько случаев применения надропарина во II и III триместре беременности не обнаружили тератогенного или фетотоксического действия препарата. Однако необходимы дальнейшие исследования, поэтому применять надропарин для профилактического лечения во II и III триместре беременности следует лишь в случае крайней необходимости. При необходимости проведения эпидуральной анестезии рекомендуется, по возможности, прекратить профилактическое лечение надропарином по крайней мере за 12 ч до анестезии.

Лечение надропарином в период кормления грудью не противопоказано.

Передозировка

Симптомы: при п/к введении в высоких дозах - кровотечение.

В случае приема внутрь даже чрезмерной дозы НМГ до настоящего времени серьезные нарушения маловероятны вследствие очень низкой абсорбции препарата.

Лечение: при небольшом кровотечении, как правило, достаточно отсрочить введение очередной дозы препарата.

В более тяжелых случаях показано применение протамина сульфата, при этом следует учитывать, что его эффективность значительно ниже, чем описанная в связи с передозировкой нефракционированного гепарина. Следует тщательно оценить соотношение польза/риск применения протамина сульфата из-за его побочных эффектов (особенно риска развития анафилактического шока).

  Протамина сульфат следует вводить в/в медленно. Его эффективная доза зависит от введенной дозы гепарина (протамин сульфат в дозе 100 антигепариновых единиц применяют для нейтрализации 100 ME анти-Ха факторной активности НМГ), времени, прошедшего после введения гепарина, с возможным снижением дозы антидота. Однако полностью нейтрализовать анти-Ха факторную активность невозможно. Более того, особенности абсорбции и фармакокинетики НМГ определяют временный характер нейтрализующего действия протамина сульфата, в связи с этим может потребоваться разделение его дозы на несколько инъекций (2-4) в течение суток.

Лекарственное взаимодействие

Риск развития гиперкалиемии повышается при одновременном применении солей калия, калийсберегающих диуретиков, ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II, НПВП, гепаринов (низкомолекулярных или нефракционированных), циклоспорина и такролимуса, триметоприма.

Больным в возрасте до 65 лет, которые получают курсовое лечение надропарином, и больным в возрасте старше 65 лет, независимо от дозы надропарина, не рекомендуются такие комбинации:

— ацетилсалициловая кислота и другие салицилаты в анальгезирующих, антипиретических и противовоспалительных дозах в связи с повышением риска развития кровотечения (угнетение функции тромбоцитов и раздражающее действие салицилатов на слизистую оболочку ЖКТ). Рекомендуется применять жаропонижающие анальгетики несалицилатной структуры (например, парацетамол);

— другие НПВП для системного применения в связи с повышением риска развития кровотечения (угнетение функции тромбоцитов и раздражающее действие на слизистую оболочку желудка). Если такая комбинация необходима, рекомендуется регулярный клинический контроль;

— декстран 40 ввиду повышения риска развития кровотечения (угнетение функции тромбоцитов).

Комбинации, которые требуют осторожности при применении

Требует осторожности одновременное применение препаратов, способных влиять на гемостаз, повышая риск развития кровотечения. При одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами, ингибиторами агрегации тромбоцитов (абциксимаб, ацетилсалициловая кислота в антиагрегантных дозах по кардиологическим и неврологическим показаниям, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан) и тромболитиками следует осуществлять клинический и, при необходимости, лабораторный контроль состояния системы свертывания крови.