Фармакологическое действие
Синтетический селективный ингибитор активированного фактора X (Xa). Антитромботическая активность является результатом селективного угнетения фактора Xa, опосредованного антитромбином III. Избирательно связываясь с антитромбином III, фондапаринукс натрия потенцирует (примерно в 300 раз) исходную нейтрализацию фактора Ха антитромбином III (AT III). Нейтрализация фактора Ха прерывает цепочку коагуляции и ингибирует как образование тромбина, так и формирование тромбов. Фондапаринукс натрия не инактивирует тромбин (активированный фактор IIa) и не влияет на тромбоциты.
При применении в дозе 2.5 мг не влияет ни на результаты обычных коагуляционных тестов, таких как АЧТВ, активированное время свертывания (ACT) или протромбиновое время (МНО - международное нормализованное отношение) в плазме крови, ни на время кровотечения или на фибринолитическую активность.
Фондапаринукс не дает перекрестных реакций с сывороткой пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией.
Фармакокинетика
После п/к введения фондапаринукс натрия полностью и быстро абсорбируется из места инъекции (абсолютная биодоступность 100%). После однократного п/к введения препарата в дозе 2,5 мг молодым здоровым добровольцам Cmax в плазме крови достигалась через 2 ч после введения и составляла 0,34 мг/л. Концентрации в плазме крови, составляющие половину вышеприведенной Cmax, достигались через 25 мин после введения.
Vd фондапаринукса натрия ограничен (7-11 л). In vitro фондапаринукс натрия в высокой степени и специфически связывается с белком АТ III, причем степень связывания зависит от концентрации вещества в плазме крови (98,6-97,0% в диапазоне концентраций 0,5-2 мг/л). Связывание фондапаринукса натрия с другими белками плазмы (в т.ч. с тромбоцитарным фактором IV) незначительно.
Поскольку связывание фондапаринукс натрия с белками плазмы, за исключением АТ III, незначительно, не приходится ожидать взаимодействия с другими лекарственными веществами при вытеснении из участков связывания с белками.
Данных, свидетельствующих о метаболизме фондапаринукса натрия, не обнаружено.
Фондапаринукс натрия не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4) in vitro.
T1/2 составляет около 17 ч у молодых здоровых лиц и около 21 ч - у пожилых здоровых лиц. 64-77% фондапаринукс натрия выводятся почками в неизмененном виде.
У пациентов в возрасте старше 75 лет клиренс фондапаринукса натрия из плазмы крови был в 1,2 – 1,4 раза ниже, чем у лиц в возрасте моложе 65 лет. У здоровых лиц пожилого возраста фармакокинетика фондапаринукса натрия является линейной в диапазоне доз 2-8 мг п/к. При введении 1 раз/сут устойчивая Css в плазме крови достигается через 3-4 дня при увеличении в 1.3 раза значений Cmax и AUC.
По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК>80 мл/мин), плазменный клиренс фондапаринукс натрия в 1,2–1,4 раза ниже у больных с незначительными нарушениями функции почек (КК 50-80 мл/мин) и в среднем в 2 раза ниже у больных с умеренными нарушениями функции почек (КК 30-50 мл/мин). При почечной недостаточности тяжелой степени (КК<30 мл/мин) плазменный клиренс фондапаринукс натрия примерно в 5 раз ниже, чем при нормальной функции почек. T1/2 составляли 29 ч при умеренных и 72 ч при выраженных нарушениях функции почек.
Клиренс фондапаринукс натрия из плазмы крови возрастает с повышением массы тела (увеличение 9% на 10 кг).
Показания
Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у больных, подвергающихся большим ортопедическим операциям на нижних конечностях (в т.ч. оперативные вмешательства при переломе костей тазобедренного сустава, заместительные операции большого объема на колене или бедре).
Режим дозирования
Вводится п/к (глубоко), в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки после операции. Начальную дозу вводят через 6 ч после завершения операции, при условии полного гемостаза.
Курс лечения — 5–9 дней.
Введение препарата проводят в положении больного лежа. Местами введения являются попеременно левая и правая антеролатеральная и левая и правая постеролатеральная стенки живота.
Во избежание потери раствора не следует удалять пузырьки воздуха из шприца перед инъекцией. Игла должна вводиться во всю длину перпендикулярно в складку кожи, зажатую между большим и указательным пальцем; складку кожи не разжимают в течение всего введения.
Побочное действие
Часто — кровотечение, усталость или слабость.
Реже — лихорадка, тошнота, снижение АД, головокружение, головная боль, аллергические реакции; сукровичное отделяемое из послеоперационной раны, отек, кожная сыпь или зуд; диспепсия, запор, диарея, боль в животе, тромбоцитопения, повышение активности печеночных ферментов; раздражение кожи, боль, экхимозы/гематома и гиперемия в месте введения.
Противопоказания
Активное, клинически значимое кровотечение; острый бактериальный эндокардит; почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин); состояния, связанные с опасностью развития кровотечений (нарушения свертывания крови, в т.ч. гемофилия, тромбоцитопения, гипокоагуляция, болезнь Виллебранда); язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения; кровоизлияние в головной мозг; аневризма сосудов головного мозга; неконтролируемая артериальная гипертензия (увеличивается риск возникновения кровоизлияния в мозг); расслаивающаяся аневризма аорты; диабетическая ретинопатия; повторные неврологические или офтальмологические операции; проведение спинномозговой анестезии (потенциальная опасность развития гематомы); угрожающий аборт; выраженные нарушения функции печени; масса тела менее 50 кг; совместное применение с такими препаратами, как фибринолитики, гепарин, гепариноиды, антагонисты рецепторов GP IIb/IIIa, антитромбоцитарные средства, НПВC; возраст до 18 лет; гепарининдуцированная тромбоцитопения типа II (клинический опыт применения отсутствует). Повышенная чувствительность к активному веществу.
Особые указания
С осторожностью применять у пациентов с повышенным риском кровотечения (например, число тромбоцитов меньше 50 000/мкл), с тяжелой почечной недостаточностью и после недавно перенесенных внутричерепных кровоизлияний или хирургических вмешательств на головном или спинном мозге, после офтальмологических операций; у детей и подростков в возрасте до 17 лет.
Если после терапии фондапаринуксом натрия необходимо продолжить профилактическое применение гепарина или низкомолекулярных гепаринов, то первую инъекцию гепаринов следует провести через день после последнего введения фондапаринукса натрия.
При необходимости поддерживающей терапии антагонистами витамина К одновременное введение фондапаринукс натрия следует продолжать до достижения целевого значения МНО.
При применении фондапаринукса натрия одновременно с проведением эпидуральной анестезии или спинномозговой пункции нельзя исключить возможность появления эпидуральных или спинальных гематом, которые могут привести к параличу. Риск этого редкого осложнения может повышаться при послеоперационном применении постоянных эпидуральных катетеров или одновременном введении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз.
Лица пожилого возраста имеют повышенный риск развития кровотечения. Поскольку функция почек обычно снижается с возрастом, у пожилых больных выведение фондапаринукс натрия может быть снижено, и таким образом экспозиция активного вещества возрастает. С осторожностью применять у этой категории пациентов.
Пациенты с массой тела менее 50 кг сильнее подвержены опасности кровотечения, т.к. выведение фондапаринукс натрия у этих лиц снижается. С осторожностью применять у этой категории пациентов.
Риск кровотечения увеличивается у пациентов с нарушениями функции почек при КК<50 мл/мин. С осторожностью применять у этой категории пациентов.
С осторожностью применять при тяжелых нарушениях функции печени, т.к. в связи с дефицитом факторов свертывания повышается риск кровотечения.
Перед началом применения и в конце терапии рекомендуется контроль числа тромбоцитов. Это особенно важно в тех случаях, когда предполагается проведение поддерживающего лечения гепарином или низкомолекулярными гепаринами.
Не следует применять при беременности за исключением случаев, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить. Неизвестно, выделяется ли фондапаринукс натрия с грудным молоком у человека.
В экспериментальных исследованиях показано, что фондапаринукс натрия выделяется с молоком у лактирующих крыс.
Передозировка
Проявляется кровотечениями.
Лечение — отмена фондапаринукса натрия, хирургический гемостаз, восполнение кровопотери, переливание свежей плазмы, плазмаферез.
Антидота не существует.
Лекарственное взаимодействие
Пероральные антикоагулянты (варфарин), кислота ацетилсалициловая и другие НПВС, дигоксин не влияют на фармакокинетику фондапаринукса натрия.
Дезирудин, фибринолитики, антагонисты рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, гепарин, гепариноиды или низкомолекулярные гепарины — риск развития кровотечения. Если профилактическое лечение необходимо продолжить гепарином или низкомолекулярными гепаринами, первую инъекцию следует вводить через день после последнего введения фондапаринукса натрия.
Если требуется поддерживающее лечение антагонистами витамина К, лечение должно продолжаться до достижения целевого значения международного нормализованного отношения.
Фондапаринукс натрий не ингибирует ферменты группы цитохрома P450 in vitro, в силу чего не следует ожидать его взаимодействия с другими лекарственными средствами на этом уровне.
