Фармакологическое действие

Дабигатран - антикоагулянт, прямой ингибитор тромбина. Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным пролекарством, не обладающим фармакологической активностью. После приема внутрь быстро всасывается и путем гидролиза, катализируемого эстеразами, превращается в дабигатран.

Дабигатран является активным, конкурентным, обратимым прямым ингибитором тромбина и оказывает действие в основном в плазме.

Так как тромбин (сериновая протеаза) превращает в процессе каскада коагуляции фибриноген в фибрин, то угнетение его активности препятствует образованию тромба. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, фибринсвязывающий тромбин и вызнанную тромбином агрегацию тромбоцитов.

In vivo и ex vivo в исследованиях на животных с использованием различных моделей тромбоза продемонстрирована антитромботическая эффективность и антикоагулянтная активность дабигатрана после в/в применения и дабигатрана этексилата после приема внутрь.

Выявлена тесная корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (AЧТВ).

Фармакокинетика

Всасывание

После приема препарата фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови здоровых добровольцев характеризуется быстрым увеличением в плазме концентрации с достижением Сmax в пределах 0,5-2 ч.

После достижения Сmax плазменные концентрации дабигатрана снижаются биэкспоненциально, конечный Т_1/2 в среднем составляет около 14-17 ч у молодых людей и 12-14 ч у пожилых. Т_1/2 не зависит от дозы. Сmax и AUC изменяются пропорционально дозе. Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, однако Тmax замедляется на 2 ч.

Абсолютная биодоступность дабигатрана составляет около 6,5%.

В исследовании по изучению всасывания дабигатрана этексилата через 1-3 ч после оперативного лечения продемонстрировано замедление всасывания по сравнению со здоровыми добровольцами. Выявлено плавное нарастание AUC без появления Сmax в плазме. Сmax наблюдали к 6 ч после приема или к 7-9 ч после операции. Следует отметить, что такие факторы, как анестезия, парез ЖКТ и хирургическая операция, могут иметь значение в замедлении всасывания, независимо от лекарственной формы препарата. В другом исследовании было показано, что медленное всасывание или задержка абсорбции наблюдается обычно только в день операции. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро с достижением Сmax через 2 ч после приема.

Распределение

Установлена низкая способность (34-35%) связывания дабигатрана с белками плазмы человека вне зависимости от концентрации препарата. Vd дабигатрана составляет 60-70 л и превосходит объем общего содержания воды в организме, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, являющийся активной формой в плазме. Основным путем метаболизма дабигатрана этексилата является гидролиз, катализируемый эстеразами, при этом происходит его превращение в активный метаболит дабигатран.

При конъюгации дабигатрана образуется 4 изомера фармакологически активных ацилглюкуронидов: 1-О, 2-О, 3-О, 4-О, каждый из которых составляет менее 10% от общего содержания дабигатрана в плазме. Следы других метаболитов обнаружены только при использовании высокочувствительных аналитических методов.

Метаболизм и выведение

Метаболизм и выведение дабигатрана были изучены у здоровых добровольцев (мужчины) после однокpaтного в/в введения радиоактивно-меченного дабигатрана. Выведение препарата происходило в основном через почки (85%) в неизмененном виде. Экскреция с калом составляла около 6% oт введенной дозы. В течение 168 ч после введения препарата выведение общей радиоактивности составляло 88-94% от величины применявшейся дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У добровольцев с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) значение AUC дабигатрана после приема внутрь было в 2,7 раза больше по сравнению с исследуемыми с нормальной функцией почек. При почечной недостаточности тяжелой степени (клиренс креатинина 10-30 мл/мин) значение AUC дабигатрана и Т_1/2 возрастали соответственно в 6 и 2 раза по сравнению с пациентами без почечной недостаточности.

По сравнению с молодыми людьми, у пожилых пациентов значение AUC и Сmax возрастало соответственно на 40-60% и 25%. В популяционных исследованиях фармакокинетики с участием пожилых пациентов до 88 лет установлено, что при повторных приемах дабигатрана возрастало его содержание и организме. Наблюдаемые изменения коррелировали с возрастным снижением клиренса креатинина.

У 12 пациентов с умеренным нарушением печеночной функции (класс В по шкале Чайлд-Пью) не было выявлено изменений в содержании дабигатрана по сравнению с контролем.

В популяционных фармакокинетических исследованиях оценивали параметры фармакокинетики у пациентов с массой тела от 48 до 120 кг. Масса тела оказывала незначительное влияние на плазменный клиренс дабигатрана. Его содержание в организме было выше у пациентов с низкой массой тела. У пациентов с массой тела более 120 кг отмечено снижение эффективности препарата примерно на 20%, а при массе тела 48 кг повышение примерно на 25% по сравнению с пациентами со средней массой тела.

В клинических исследованиях 3 фазы не было выявлено различий в эффективности и безопасности дабигатрана у мужчин и женщин. У женщин воздействие препарата было на 40-50% выше, чем у мужчин, однако изменения дозы при этом не требуется.

При сравнительном исследовании фармакокинетики дабигатрана у европейцев и японцев после однократного и повторного приема препарата в исследуемых этнических группах не было выявлено клинически значимых изменений. Фармакокинетические исследования у лиц негроидной расы не проводились.

Показания

Профилактика венозных тромбоэмболии у больных после ортопедических операций.

Режим дозирования

Препарат назначают внутрь.

Взрослым для профилактики венозных тромбоэмболии у больных после ортопедических операции рекомендованная доза составляет 220 мг/сут однократно.

У больных с умеренным нарушением функции почек повышен риск развития кровотечения, рекомендованная доза составляет 150 мг/сут однократно.

Для профилактики  венозных тромбоэмболии после эндопротезирования коленного сустава лечение следует начинать через 1-4 ч после завершения операции с приема дозы 110 мг с последующим увеличением дозы до 220 мг/сут однократно в течение последующих 10 дней. Если гемостаз не достигнут, лечение следует отложить. Если лечение не началось в день операции, терапию следует начинать с дозы 220 мг/сут однократно.

Для профилактики  венозных тромбоэмболии после эндопротезирования тазобедренного сустава лечение следует начинать через 1-4 ч после завершения операции с приема дозы 110 мг с последующим увеличением дозы до 220 мг/сут однократно в течение последующих 28-35 дней. Если гемостаз не достигнут, лечение следует отложить. Если лечение не началось в день операции, терапию следует начинать с дозы 220 мг/сут однократно.

Больные с тяжелым нарушением функции печени (класс В и С по шкале Чайлд-Пью) или с заболеваниями печени, способными оказать влияние на выживаемость, или с увеличением более чем в 2 раза ВГН печеночных ферментов исключались из клинических исследований. В связи с этим, применение дабигатрана у данной категории больных не рекомендуется.

После в/в введения 85% дабигатрана выводится через почки. У больных с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) существует высокий риск развития кровотечения. У таких больных дозу следует снизить до 150 мг/сут.

Клиренс креатинина определяют по формуле Кокрофта:

Для мужчин:

Клиренс креатинина (мл/мин)=(140-возраст) * масса тела (кг)/ 72 * креатинин сыворотки (мг/дл)

Для женщин: 0.85 * значение клиренса креатинина для мужчин.

Нет данных по использованию препарата у больных с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин). Применение дабигатрана у данной категории пациентов не рекомендовано.

Дабигатран выводится при диализе. Клинических исследований у таких больных не проводилось.

Опыт применения у пожилых пациентов в возрасте старше 75 лет ограничен. Рекомендуемая доза составляет 150 мг/сут однократно. При проведении фармакокинетических исследований у пожилых больных, у которых с возрастом наблюдается снижение функции почек, было установлено повышение содержания препарата в организме. Дозу препарата следует рассчитывать так же, как и для пациентов с нарушением функции почек.

Переход от лечения дабигатраном этексилатом к парентеральному введению антикоагулянтов следует проводить через 24 ч после введения последней дабигатрана.

Переход от парентерального введения антикоагулянтов на дабигатран: нет данных, поэтому не рекомендуется начинать терапию дабигатраном до планового введения очередной дозы парентерального антикоагулянта.

Побочное действие

В контролируемых исследованиях часть пациентов получали препарат по 150-220 мг/сут, часть - менее 150 мг/сут, часть - более 220 мг/сут.

Возможны кровотечения любой локализации. Обширные кровотечения встречаются редко. Развитие нежелательных реакций было сходным с реакциями в случае применения эноксапарина натрия.

Со стороны кроветворной системы: анемия, тромбоцитопения.

Со стороны системы свертывания крови: гематома, кровоточивость ран, кровотечение из носа, желудочно-кишечные кровотечении, кровотечения из прямой кишки, геморроидальные кровотечения, кожный геморрагический синдром, гемартроз, гематурия.

Со стороны пищеварительной системы: нарушения функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия.

Со стороны лабораторных показателей: снижение уровня гемоглобина и гематокрита

Местные реакции: кровотечения из места инъекции, кровотечения из места введения катетера.

Осложнения, связанные с проведением процедур и хирургических вмешательств: кровянистое отделяемое из раны, гематома после процедур, кровотечения после процедур, послеоперационная анемия, посттравматическая гематома, кровянистое отделяемое после процедур, кровотечения из места разреза, дренаж после процедуры, дренаж раны.

Частота наблюдавшихся нежелательных реакций при приеме дабигатрана этексилата не выходила за диапазон частоты нежелательных реакций, развивающихся при использовании эноксипарина натрия.

Противопоказания

• почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин)

• геморрагические нарушения, геморрагический диатез, спонтанное или фармакологически индуцированное нарушение гемостаза

• активное клинически значимое кровотечение

• нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость

• одновременный прием хинидина

• поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение предыдущих 6 мес до начала терапии

•  возраст менее 18 лет

• известная повышенная чувствительность к дабигатрану или дабигатрану этексилату или к одному из вспомогательных веществ.

Особые указания

Нефракционированный гепарин может быть применен с целью сохранения функционирования центрального венозного или артериального катетера.

Не следует одновременно применять с дабигатраном нефракционированные гепарины или его производные, низкокомолекулярные гепарины, фондапаринукс натрия, дезирудин, тромболитические средства, антагонисты рецепторов GPIIb/IIIа, клопидогрел, тиклопидин, декстран, сульфинпиразон и антагонисты витамина К.

Совместное применение дабигатрана в рекомендуемых для лечения тромбоза глубоких вен дозах и ацетилсалициловой кислоты в дозах 75-320 мг повышает риск развития кровотечения. Данные, свидетельствующие о возрастании риска кровотечения, связанного с дабигатраном при препарата в рекомендуемой дозе, больными, получающими небольшие дозы ацетилсалициловой кислоты с целью предупреждении сердечно-сосудистых заболеваний, отсутствуют. Однако, имеющаяся информация ограничена, поэтому при совместном применении ацетилсалициловой кислоты в низкой дозе и дабигатрана необходимо контролировать состояние пациентов с целью своевременной диагностики кровотечения.

Тщательное наблюдение (за симптомами кровотечения или анемии) следует проводить в случаях, при которых возможно повышение риска развития геморрагических осложнений:

— недавно выполненная биопсия или травма;

— применение препаратов, повышающих риск развития геморрагических осложнений;

— комбинация дабигатрана с лекарственными средствами, которые влияют на гемостаз или процессы коагуляции;

— бактериальный эндокардит.

Назначение в течение короткого времени НПВС при совместном применении с дабигатраном с целью анальгезии после операции не повышает риска развития кровотечения. Имеются ограниченные данные относительно систематического приема НПВС с Т_1/2 менее чем 12 ч в сочетании с дабигатраном, подтверждения о повышении риска кровотечения отсутствуют.

При проведении фармакокинетических исследований показано, что у пациентов со снижением функции почек, в т.ч. связанным с возрастом, отмечалось увеличение эффективности препарата. У больных с умеренно сниженной функцией почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) рекомендуется снижать суточную дозу до 150 мг/сут. Дабигатран противопоказан больным с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин). При развитии острой почечной недостаточности прием препарата следует прекратить.

В случае травматичной или повторной спинномозговой пункции и длительного использования эпидурального катетера может повышаться риск развития спинномозгового кровотечения или эпидуральной гематомы. Первую дозу дабигатрана следует принимать не ранее чем через 2 ч после удаления катетера. Таких больных необходимо наблюдать с целью возможного выявления неврологических симптомов.

Влияния дабигатрана этексилата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не изучалось.

В экспериментальных исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность. Клинических данных о применении дабигатрана этексилата при беременности не имеется. Потенциальный риск для человека не известен.

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности при лечении дабигатраном. При беременности применение дабигатрана этексилата не рекомендуется, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.

В случае применения дабигатрана этексилата кормление грудью должно быть прекращено. Клинических данных о применении препарата в период грудного вскармливания не имеется.

Передозировка

Не существует антидота к дабигатрану этексилату или к дабигатрану.

Использование доз препарата, превышающих рекомендованные, приводит к повышению риска кровотечения. В случае развития кровотечения лечение должно быть приостановлено для выяснения причин кровотечения. Учитывая основной путь выведения дабигатрана через почки, рекомендуется обеспечить адекватный диурез. При необходимости возможен хирургический гемостаз или трансфузия свежезамороженной плазмы.

Дабигатран удаляется при диализе, однако клинический опыт применения этого метода отсутствует.

Лекарственное взаимодействие

Совместное применение с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз или процессы коагуляции, включая антагонисты витамина К, может существенно повысить риск развития кровотечения.

Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются с участием системы цитохрома Р450 и не влияют in vitro на ферменты цитохрома Р450 у человека. Поэтому при совместном применении с дабигатраном взаимодействия лекарственных средств не ожидается.

При совместном применении с аторвастатином взаимодействие не наблюдается.

При совместном применении фармакокинетика диклофенака и дабигатрана этексилата не изменяется, что свидетельствует о незначительном взаимодействии. Применение в течение короткого времени НПВС для снижения боли после операции не повышало риска возникновения кровотечения.

Имеется ограниченный опыт применения дабигатрана в сочетании с длительным систематическим приемом НПВС, в связи с чем требуется тщательный контроль за состоянием пациентов.

Фармакокинетического взаимодействия с дигоксином не выявлено.

В клинических исследованиях не выявлено влияния комбинации пантопразола или других ингибиторов протонового насоса и дабигатрана на развитие кровотечения или фармакологических эффектов.

При совместном применении с ранитидином степень всасывания дабигатрана не изменяется.

При совместном применении дабигатрана и амиодарона скорость и степень всасывания последнего и образование его активного метаболита дезэтиламиодарона не изменяется. AUC и Сmax возрастает на 60% и 50% соответственно. При совместном применении дабигатрана этексилата и амиодарона необходимо снизить дозу дабигатрана до 150 мг/сут. В связи с длительным Т_1/2 амиодарона потенциальное взаимодействие препаратов может сохраняться на протяжении нескольких недель после отмены приема амиодарона.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении дабигатрана с активными ингибиторами Р-гликопротеинами (верапамил, кларитромицин).

Многократное введение верапамила в течение нескольких дней приводило к повышению концентрации дабигатрана на 50-60%. Этот эффект может быть снижен при назначении дабигатрана как минимум за 2 ч до приема верапамила.

Одновременный прием дабигатрана с хинидином противопоказан.

Потенциальные индукторы, такие как рифампицин и экстракт травы зверобоя, могут уменьшать эффект дабигатрана. Следует соблюдать осторожность при совместном использовании дабигатрана с подобными препаратами.

При совместном применении дабигатрана с антацидами и средствами, угнетающими желудочную секрецию, изменения дозы дабигатрана не требуется.

Не обнаружено взаимодействия дабигатрана с опиоидными анальгетиками, диуретиками, парацетамолом, НПВС (в т.ч. ингибиторами ЦОГ-2), ингибиторами ГМК-КоА-редуктазы, препаратами, снижающими уровень холестерина/триглицеридов (не относящиеся к статинам), блокаторами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, прокинетиками, производными бензодиазепина.