Фармакологическое действие
Антиаритмическое средство III класса.
Это четвертичное аммониевое основание, удлиняющее потенциал действия и препятствующее обратному захвату норадреналина окончаниями симпатических нейронов; и то, и другое может препятствовать возникновению аритмий. Бретилия тозилат применяется при дефибрилляции (перед разрядом) и для профилактики фибрилляции желудочков.
Оказывает двухфазное действие: сразу после введения стимулирует выход норэпинефрина из пресинаптических нервных окончаний, что приводит к быстрому (но незначительному) повышению АД и ЧСС и в ряде случаев к аритмогенному эффекту. Во второй фазе вызывает стойкое снижение выхода медиатора в синаптическую щель в ответ на стимуляцию нейрона, приводя к химической симпатэктомии сердца и периферической адренергической блокаде, что характеризуется уменьшением ОПСС, АД (ортостатическая гипотензия) и ЧСС. Гемодинамическое действие не коррелирует с его антиаритмической эффективностью. Антиаритмическое действие обусловлено повышением порога возникновения фибрилляторной активности желудочков, увеличением продолжительности потенциала действия и эффективного рефрактерного периода. Бретилия тозилат способствует нормализации амплитуды потенциала действия (фаза 0) и мембранного потенциала покоя (фаза IV) в случае их патологического изменения, незначительно влияя на нормальный кардиомиоцит. Увеличение длительности потенциала действия и эффективного рефрактерного периода происходит без изменения их соотношения. Устраняет аберрантную и re-entry импульсацию, а также снижает различия в уровне возбудимости миокарда.
При инфаркте миокарда уменьшает выраженность различий в длительности потенциала действия между интактными и ишемизированными участками миокарда; увеличивает скорость спонтанной деполяризации синусного узла (в ряде случаев после введения может отмечаться незначительное и нестойкое увеличение ЧСС) и скорость внутрижелудочковой проводимости. Обладает некоторым положительным инотропным эффектом.
Антиаритмический эффект в большей степени коррелирует с тканевой концентрацией, чем с сывороточной, в связи с чем его концентрация в плазме не может быть надежным критерием эффективности лечения ургентных состояний. После в/м введения максимальная выраженность гемодинамического (по изменению АД) действия отмечается через 20-60 мин, наибольшая антиаритмическая активность: устранение фибрилляции желудочков - через 20-60 мин, желудочковой тахикардии - через 20-120 мин. После в/в подавление фибрилляции желудочков развивается через 5-10 мин, желудочковых аритмий (в т.ч. желудочковой тахикардии) - через 20-120 мин; длительность действия - 6-24 ч.
Фармакокинетика
Бретилия тозилат выводится почками в неизмененном виде, в печени почти не метаболизируется. При почечной недостаточности скорость инфузии рекомендуют снижать, хотя побочные эффекты, обусловленные накоплением бретилия тозилата, у таких больных не описаны. У собак при в/в введении между достижением максимальной сывороточной концентрации бретилия тозилата и максимальным удлинением периода рефрактерности в кардиомиоцитах желудочков проходит около 2 ч. Это позволяет
предположить, что фармакологическое действие бретилия тозилата начинается только после его распределения в тканях. Формы для приема внутрь не нашли применения в
связи с выраженной артериальной гипотонией и низкой биодоступностью (около 35%). Артериальной гипотонии, вызванной бретилия тозилатом, можно избежать одновременным назначением трициклических антидепрессантов, например протриптилина, которые устраняют действие бретилия тозилата на обратный захват норадреналина. В небольшом количестве исследований показано, что при совместном назначении с трициклическими антидепрессантами антиаритмическое действие бретилия тозилата сохраняется.
Хорошо абсорбируется после в/м введения. Время достижения Cmax составляет 1 ч. После однократного в/в введения T1/2 составляет 10 ч. Выводится при гемодиализе.
Показания
Фибрилляция желудочков (в т.ч. при рефрактерности к электроимпульсной терапии и лидокаину; возникшей на фоне глубокой гипотермии). Остановка сердца вследствие фибрилляции желудочков (ранние стадии реанимационных мероприятий), желудочковая пароксизмальная тахикардия. Желудочковые аритмии, вызванные оперативным вмешательством на сердце, желудочковая аритмия типа "пируэт" (трепетание желудочков, связанное с удлинением интервала QT на ЭКГ, после лечения хинидином).
Режим дозирования
Если больной без сознания вводят и в/в струйно 5 мг/кг, в отуствие эффекта вводят дополнительно 10 мг/кг.
Если больной в сознании те же дозы вводят медленно в течение 10 минут. Поддерживающая доза 1-2 мг/мин в/в.
Побочное действие
Освобождение норадреналина из симпатических окончаний может приводить к повышению АД и возникновению аритмий, но поскольку бретилия тозилат назначается тяжелым больным с нестабильной гемодинамикой, это действие обычно остается незамеченным. Тем не менее бретилия тозилат лучше не назначать в случаях, когда в связи с риском аритмий нежелательно усиление симпатических влияний, например при гликозидной интоксикации. Напротив, артериальная гипотония (за счет нарушения обратного захвата норадреналина) — довольно частый побочный эффект бретилия тозилата. При ее возникновении необходима инфузионная терапия. Поскольку бретилия тозилат приводит к фармакологической десимпатизации, назначение обычных доз катехоламинов, например дофамина, может вызвать значительный подъем АД. Бретилия
тозилат должен очень осторожно назначаться в тех случаях, когда может быть опасным его сосудорасширяющее действие: при аортальном стенозе, стенозе сонных артерий, гипертрофической кардиомиопатии. Пируэтная тахикардия на фоне лечения бретилия тозилатом обычно не возникает.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота (наиболее вероятны при быстрой в/в инфузии).
Местные реакции: редко - некроз ткани в месте в/м инъекции.
Противопоказания
Феохромоцитома, острое нарушение мозгового кровообращения, артериальная гипотензия, коллапс, тяжелая почечная недостаточность, стеноз устья аорты, выраженный атеросклероз, тяжелые формы легочной гипертензии, беременность, лактация, интоксикация сердечными гликозидами, повышенная чувствительность к бретилия тозилату.
Бретилий тозилат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Особые указания
Следует с осторожностью применять бретилий тозилат у пациентов с нарушением функции почек (дозы в таких случаях следует уменьшить), у пациентов пожилого возраста, у детей и подростков в возрасте до 18 лет.
В международных рекомендациях по сердечно-легочной реанимации с 2000 года использовать бретилия тозилат не рекомендуется.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с сердечными гликозидами повышается риск развития желудочковой тахиаритмии вследствие первоначального высвобождения норэпинефрина из пресинаптических нервных окончаний.
При одновременном применении с симпатомиметиками прямого действия (в т.ч. с норэпинефрином) усиливаются прессорные эффекты норэпинефрина, т.к. бретилия тозилат нарушает его высвобождение, обратный захват и процессы превращения под влиянием МАО.
При одновременном применении с симпатомиметиками непрямого действия (в т.ч. с эфедрином) уменьшается эффективность бретилия тозилата, возникает риск развития артериальной гипертензии.
При одновременном применении трициклических антидепрессантов (в т.ч. амитриптилина, имипрамина, дезипрамина, нортриптилина) уменьшается эффективность бретилия тозилата вследствие его конкуренции с трициклическими антидепрессантами за механизм нейронального захвата норадреналина.
При одновременном применении с цизапридом значительно увеличивается интервал QT вследствие аддитивного действия на его продолжительность, риск развития желудочковой аритмии (в т.ч. типа "пируэт").