Фармакологическое действие
Высокоактивное антиаритмическое средство Іc класса с умеренным блокирующим влиянием на β-адренорецепторы. Уменьшает максимальную скорость деполяризации и амплитуду потенциала действия в волокнах Пуркинье. Не оказывает влияния на потенциал покоя. Эффективен при желудочковой экстрасистолии, при суправентрикулярных нарушениях ритма, особенно пароксизмах мерцания/трепетания предсердий. Клинически значимое подавление желудочковой тахикардии отмечается не менее чем у 50% пациентов, получающих пропафенон. Используют также для купирования и профилактики приступов тахикардии, обусловленноной нарушением проводимости в АВ-узле и при WPW синдроме. Пропафенон обеспечивает стойкий терапевтический эффект у 80% пациентов с данной патологией. Доказана эффективность пропафенона при органических поражениях сердца, в том числе у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Рекомендуется при резистентности к другим антиаритмическим средствам. В дозах 450–1200 мг/сут устраняет аритмию более чем у половины таких пациентов.Максимальное содержание в плазме крови достигается через 2–3 ч после приема внутрь.
Фармакокинетика
Пропафенон хорошо всасывается. Элиминация осуществляется путем печеночного метаболизма и почечной экскреции. У большинства людей пропафенон подвергается значительному метаболизму при первом прохождении через печень с образованием 5-гидроксипропафенона, обладающего таким же, как и пропафенон, действием на быстрые натриевые каналы, но значительно менее выраженной бета-адреноблокирующей активностью. За образование этого метаболита отвечает изофермент IID6 цитохрома Р450. Примерно у 7% белых и темнокожих этот изофермент неактивен; сывороточная концентрация пропафенона при данной дозе у них выше, и значительно чаще возникают побочные реакции, в том числе связанные с блокадой бета-адренорецепторов. При увеличении концентрации пропафенона изофермент IID6 насыщается, и дальнейшее увеличение дозы пропафенона может привести к резкому скачку сывороточной концентрации. Кроме того, сывороточная концентрация пропафенона может повышаться при угнетении изофермента IID6 некоторыми препаратами, например хинидином и флуоксетином.
При сывороточной концентрации пропафенона выше 1 мкг/мл он оказывает бета-адреноблокирующее действие, что проявляется, в частности, снижением ЧСС при нагрузке. Другой метаболит пропафенона, N-дезалкил пропафенон, образуется без участия микросомальных ферментов печени и обладает меньшей активностью в отношении как быстрых натриевых каналов, так и бета-адренорецепторов. При умеренной и тяжелой печеночной недостаточности дозу пропафенона необходимо снижать до 20—30% обычной, а также следить за сывороточной концентрацией препарата. Неясно, нужно ли снижать дозу пропафенона при почечной недостаточности.
Показания
Устранение и профилактика пароксизмальных форм мерцания/трепетания предсердий; все виды желудочковой и наджелудочковой экстрасистолии, желудочковой и наджелудочковой тахикардии, тахиаритмия при WPW синдроме.
Режим дозирования
Индивидуальный подбор дозы осуществляют под контролем ЭКГ и АД. При увеличении продолжительности комплекса QRS и интервала Q–T более чем на 20%, необходимо снизить дозу или временно отменить пропафенон до нормализации показателей ЭКГ. Терапевтическая доза для пациентов с массой тела 70 кг обычно составляет 450–600 мг/сут (по 150 мг 3 раза в сутки или по 300 мг 2 раза в сутки). В ряде случаев она может быть повышена до 900 мг (по 300 мг 3 раза в сутки). В виде исключения можно назначать и в более высокой дозе под строгим контролем ЭКГ. Пациентам с меньшей массой тела необходимо соответственно снизить дозы. Пациентам пожилого возраста и больным с тяжелыми поражениями миокарда в начале лечения дозы необходимо повышать постепенно
Побочное действие
Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны брадикардия, замедление синоатриальной, AV и внутрижелудочковой проводимости, снижение сократительной способности миокарда (у предрасположенных пациентов), аритмогенное действие; при приеме в высоких дозах - ортостатическая гипотензия.
Со стороны пищеварительной системы: при приеме в высоких дозах возможны тошнота, анорексия, чувство тяжести в эпигастрии, запор; редко - нарушения функции печени.
Со стороны ЦНС: при приеме в высоких дозах - головная боль, головокружение; редко - нарушение зрения.
Со стороны системы кроветворения: лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения.
Со стороны репродуктивной системы: олигоспермия.
Аллергические реакции: редко - кожная сыпь.
Противопоказания
Тяжелые формы хронической сердечной недостаточности, выраженная артериальная гипотензия, кардиогенный шок, выраженная брадикардия, СССУ, AV-блокада II и III степени, нарушения электролитного баланса, миастения, тяжелые обструктивные заболевания легких, печеночный холестаз, детский возраст, повышенная чувствительность к пропафенону.
Особые указания
С осторожностью применяют при нарушениях функции печени, выраженных нарушениях функции почек, а также в комбинации с другими антиаритмическими средствами со сходными электрофизиологическими параметрами.
Лечение следует начинать в условиях стационара, поскольку повышен риск аритмогенного действия, связанного с применением пропафенона. Рекомендуется, чтобы предшествующая антиаритмическая терапия была прекращена до начала лечения пропафеноном в сроки, равные 2-5 периодам полувыведения.
Пропафенон характеризуется выраженными индивидуальными различиями значений концентрации активного вещества в плазме крови, поэтому рекомендуется тщательный подбор доз для каждого пациента.
В/в введение следует проводить под постоянным контролем АД, ЧСС и ЭКГ. Если во время курсового лечения или на фоне в/в введения отмечается уширение комплекса QRS или интервала QT более чем на 20%, по сравнению с исходными значениями, следует уменьшить дозу или временно отменить пропафенон. У пожилых пациентов, больных с массой тела менее 70 кг применяют пропафенон в более низких дозах.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
С осторожностью применяют у пациентов, занимающихся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.
Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с антихолинергическими средствами возможно усиление антихолинергического действия.
При одновременном применении с антихолинэстеразными средствами (в т.ч. с пиридостигмином) уменьшается эффективность пиридостигмина при миастении.
При одновременном применении с бета-адреноблокаторами, трициклическими антидепрессантами, местными анестетиками возможно усиление антиаритмического действия пропафенона при желудочковых аритмиях.
При одновременном применении пропафенон может потенцировать действие непрямых антикоагулянтов.
При одновременном применении с фенобарбиталом повышается выведение пропафенона из организма и уменьшается его концентрация в плазме крови. Полагают, что другие барбитураты взаимодействуют с пропафеноном таким же образом.
При одновременном применении с кетоконазолом описан случай развития судорог.
При одновременном применении возможно повышение концентраций в плазме крови пропранолола, метопролола, циклоспорина, дигоксина.
При одновременном применении с рифампицином уменьшается концентрация пропафенона в плазме крови и значительно уменьшается его терапевтическая эффективность. Это обусловлено тем, что рифампицин индуцирует изоферменты CYP3A4/1A2 и фазу II глюкуронизации пропафенона. Рифампицин не влияет на метаболизм пропафенона, обусловленный активностью изофермента CYP2D6.
При одновременном применении описаны случаи повышения концентрации теофиллина в плазме крови и развития токсических реакций.
Хинидин ингибирует метаболизм пропафенона в печени у лиц с высоким уровнем метаболизма, что приводит к значительному повышению его концентрации в плазме крови. При этом эффективность пропафенона не меняется, т.к. продукция его активного метаболита (5-гидроксипропафенона) одновременно уменьшается в 2 раза.
Хинидин повышает бета-блокирующие эффекты пропафенона у лиц с высоким уровнем метаболизма в печени, т.к. только исходное активное вещество, а не метаболиты, обладает бета-блокирующей активностью.
При одновременном применении с циметидином возможно небольшое повышение концентрации пропафенона в плазме крови и расширение комплекса QRS на ЭКГ.
При одновременном применении эритромицин может ингибировать метаболизм пропафенона.