Фармакологическое действие
Еще в XVIII веке хинной коркой лечили «упорные сердцебиения». В начале XX века из хинной коры было выделено вещество, обладающее наибольшей антиаритмической активностью. Им оказался хинидин, диастереомер противомалярийного препарата хинина. С 1920-х гг. хинидин стал использоваться как антиаритмическое средство.
Антиаритмическое средство класса IA. Подавляя транспорт ионов натрия через быстрые натриевые каналы клеточной мембраны кардиомиоцитов, снижает максимальную скорость деполяризации (фаза 0), увеличивает продолжительность потенциала действия и эффективного рефрактерного периода. Снижает возбудимость миокарда, автоматизм и проводимость в предсердиях, AV-узле, пучке Гиса и волокнах Пуркинье. Оказывает ваголитическое действие, уменьшает сократительную активность миокарда, может вызвать снижение АД, оказывает м-холиноблокирующее действие.
Антиаритмическое действие связано с наличием в его молекуле третичной амидной группы. Отрицательный инотропный эффект является результатом угнетения образования энергии в митохондриях. Снижение скорости проведения возбуждения связано с влиянием на процесс деполяризации. Угнетение проводимости под влиянием хинидина проявляется на ЭКГ расширением комплекса QRS, замедление реполяризации выражается в удлинении интервала QT. В токсических дозах повышает автоматизм волокон Пуркинье.
Блокируя м-холинорецепторы, улучшает AV-проводимость.
В терапевтических дозах оказывает гипотензивное действие за счет снижения тонуса периферических сосудов (альфа-адреноблокирующий эффект) и отрицательного инотропного эффекта. Обладает местнораздражающим действием. Обладает анальгезирующим и жаропонижающим эффектами, что связано с угнетающим влиянием на ЦНС.
Фармакокинетика
Хинидин хорошо всасывается при приеме внутрь. Примерно на 80% он связывается с белками плазмы, в том числе с альбумином и, как и лидокаин, с кислым альфа-1-гликопротеидом. В связи с этим при ряде острых состояний (в частности, при инфаркте миокарда) дозы хинидина увеличивают.
Большая часть хинидина подвергается окислительному метаболизму в печени, и около 20% в неизмененном виде выводится почками. Один из метаболитов хинидина — 3-гидроксихинидин — обладает сравнимой с ним активностью в отношении быстрых натриевых каналов и удлинения потенциала действия. Этот метаболит переносится больными в тех же или даже более высоких сывороточных концентрациях (в свободном виде), что и хинидин.
Другие метаболиты присутствуют в меньшем количестве, и активность их значительно ниже; видимо, они не имеют клинического значения.
Дозы, необходимые для достижения терапевтической сывороточной концентрации (2—5 мкг/мл), значительно варьируют. Отчасти это связано с методами измерения сывороточной концентрации хинидина, поскольку при некоторых из них определяются и его метаболиты.
При почечной и сердечной недостаточности элиминация хинидина почти не изменяется, поэтому дозы у этих больных примерно те же.
Показания
Наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия, предсердная тахикардия, AV-тахикардия, пароксизмы мерцания и трепетание предсердий.
Профилактика: пароксизм наджелудочковой тахикардии (в т.ч. синдром WPW), пароксизм желудочковой тахикардии, профилактика фибрилляции желудочков; поддержание синусового ритма после кардиоверсии.
Режим дозирования
Устанавливают индивидуально. При приеме внутрь начальная доза - 200-600 мг/сутки, частота приема зависит от показаний и схемы лечения. При в/м введении рекомендуется начальная пробная доза - 95 мг (для исключения проявлений идиосинкразии), затем применяют по 190-380 мг каждые 2-4 ч.
Максимальные дозы: при приеме внутрь - 4 г/сут, при в/м введении - 3 г/сут.
Побочное действие
Со стороны сердечно-сосудистой системы: по разным данным, у 2—8% больных, получающих хинидин, значительно удлиняется интервал QT и развивается пируэтная тахикардия. В отличие от пируэтной тахикардии, вызываемой соталолом, N-ацетилпрокаинамидом и другими препаратами, хинидиновая пируэтная тахикардия возникает при терапевтических или даже субтерапевтических сывороточных концентрациях хинидина. Причины такой индивидуальной реакции на хинидин не известны. Также имеют место расширение комплекса QRS, артериальная тромбоэмболия, эктопическая желудочковая экстрасистолия, желудочковая пароксизмальная тахикардия, фибрилляция желудочков, асистолия, снижение АД за счет блокады альфа-адренорецепторов (вплоть до обморочного состояния), синусовая брадикардия.
Со стороны пищеварительной системы: самый частый побочный эффект (у 30—50% больных) — понос. Механизм его не известен. Обычно он возникает в первые дни лечения, но может появляться и позже. При незначительном поносе и необходимости приема хинидина можно назначить антидиарейные средства. Длительный понос может вести к гипокалиемии, которая повышает вероятность хинидиновой пируэтной тахикардии. Также могут отмечаться горький вкус во рту, потеря аппетита, гастралгия, спастические боли в эпигастрии, тошнота, рвота, гепатит.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, спутанность сознания.
Со стороны органов чувств: шум в ушах, потеря слуха, нарушения зрения.
Со стороны органов кроветворения: гемолитическая анемия, тромбоцитопения.
Аллергические реакции: крапивница, лихорадка, кожная сыпь, зуд, гиперемия кожных покровов, волчаночноподобный синдром.
Прочие: астения, миастения.
Противопоказания
Тромбоцитопеническая пурпура на фоне приема хинидина (в т.ч. в анамнезе), AV-блокада II и III степени, гликозидная интоксикация с нарушением проводимости, тяжелые нарушения внутрижелудочковой проводимости, блокада правой и левой ножки пучка Гиса, кардиогенный шок, миастения, повышенная чувствительность к хинидину или хинину.
Адекватных и строго контролируемых исследований влияния хинидина на репродуктивную функцию у животных и человека не проводилось, поэтому применение при беременности не рекомендуется.
Хинидин выделяется с грудным молоком, поэтому при необходимости его применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Особые указания
Вводить в/в не рекомендуется из-за опасности гипотензии.
В высоких концентрациях хинидин может вызвать значительную блокаду быстрых натриевых каналов и, как следствие, желудочковую тахикардию. Раньше, когда для восстановления синусового ритма при мерцательной аритмии применялись высокие дозы хинидина, желудочковая тахикардия возникала весьма часто. Но сейчас этот метод ушел в прошлое, а вместе с ним и хинидиновая желудочковая тахикардия.
Хинидин может усугублять сердечную недостаточность и нарушения проводимости. Однако большинство больных с сердечной недостаточностью хорошо переносят хинидин, возможно, благодаря его сосудорасширяющему действию.
Возможно улучшение АВ-проводимости за счет ваголитического эффекта.
C осторожностью применять при желудочковой тахиаритмии, сопровождающейся удлинением интервала QT, при хронической сердечной недостаточности II-III стадии., AV-блокаде I степени, СССУ, при артериальной гипотензии, бронхиальной астме, эмфиземе, тиреотоксикозе, гипокалиемии, острых инфекционных заболеваниях, тромбоцитопении, гиперплазии предстательной железы, закрытоугольной глаукоме, печеночной недостаточности, псориазе, хронической почечной недостаточности, при беременности, в период лактации.
Пациентам с миокардитом или другими тяжелыми заболеваниями миокарда при применении хинидина требуется постоянный контроль врача. Перед применением хинидина следует принять меры, направленные на коррекцию симптомов сердечной недостаточности и гипокалиемии, т.к. снижение внутриклеточной концентрации калия ослабляет фармакологические эффекты хинидина.
Содержание активного вещества зависит от соли: сульфат (83%), глюконат (62%), полигалактуронат (60%).
В процессе лечения необходим систематический контроль показателей гемодинамики, ЭКГ (интервалы QT и PQ, комплекс QRS), картины периферической крови.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с антиаритмическими средствами (особенно классов I и II) возможно аддитивное кардиодепрессивное действие.
При одновременном применении возможно уменьшение эффективности антихолинэстеразных средств; с препаратами калия - возможно усиление действия хинидина.
При одновременном применении с противосудорожными средствами (в т.ч. с фенитоином, фенобарбиталом, примидоном) возможно уменьшение концентрации хинидина в плазме крови и снижение его эффективности, по-видимому, вследствие индукции метаболизма хинидина в печени под влиянием противосудорожных средств.
При одновременном применении со слабительными средствами возможно уменьшение концентрации хинидина в плазме крови и уменьшение его эффективности; со средствами, алкализирующими мочу (в т.ч. с натрия гидрокарбонатом, ацетазоламидом) повышается вероятность развития токсических эффектов хинидина.
При одновременном применении усиливается действие средств, блокирующих нервно-мышечную передачу.
При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами уменьшается выведение из организма дезипрамина, имипрамина, нортриптилина, тримипрамина, что приводит к повышению их концентраций в плазме крови. Возникает риск развития токсических реакций.
При одновременном применении с амилоридом уменьшается эффективность хинидина; с амиодароном - увеличивается интервал QT вследствие аддитивного действия на его величину и возникает риск развития желудочковой аритмии типа "пируэт". Повышается концентрация хинидина в плазме крови и усиливаются его побочные эффекты.
При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой описан случай увеличения времени кровотечения, появления петехий и кровотечения из ЖКТ.
При одновременном применении с варфарином усиливается антикоагулянтное действие варфарина; с верапамилом - снижается клиренс хинидина, повышается его концентрация в плазме крови и возрастает риск развития побочных эффектов. Наблюдались случаи развития артериальной гипотензии.
При одновременном применении повышается концентрация галоперидола в плазме крови и возрастает риск развития побочных эффектов.
При одновременном применении с гидроксизином возникает риск развития тяжелых нарушений сердечного ритма; с декстрометорфаном - повышается концентрация декстрометорфана в плазме крови вследствие замедления его метаболизма в печени под влиянием хинидина.
При одновременном применении с дигоксином увеличивается концентрация дигоксина в сыворотке крови; с дизопирамидом - возможно некоторое повышение концентрации хинидина в плазме крови, аддитивное увеличение интервала QT.
При одновременном применении с дикумаролом сообщается об уменьшении его эффективности; с итраконазолом, кетоконазолом - возможно повышение концентрации хинидина в плазме крови; с кодеином - уменьшается анальгезирующее действие кодеина; с метоклопрамидом - возможно изменение концентрации хинидина в плазме крови; с мефлохином - увеличение интервала QT.
При одновременном применении с нифедипином возможно изменение концентраций в плазме крови хинидина и нифедипина.
При одновременном применении с прениламином усиливается отрицательное инотропное действие и риск развития желудочковой аритмии типа "пируэт".
При одновременном применении с пропранололом хинидин ингибирует изофермент CYP2D6, что приводит к угнетению метаболизма пропранолола и снижению клиренса. Возможны усиление бета-адреноблокирующего действия, ортостатическая гипотензия.
При одновременном применении хинидин ингибирует метаболизм пропафенона в печени у лиц с высоким уровнем метаболизма, что приводит к значительному повышению его концентрации в плазме крови. При этом эффективность пропафенона не меняется, т.к. продукция его активного метаболита (5-гидроксипропафенона) одновременно уменьшается в 2 раза.
Хинидин повышает бета-блокирующие эффекты пропафенона у лиц с высоким уровнем метаболизма в печени, т.к. только исходное активное вещество, а не метаболиты, обладает бета-блокирующей активностью.
При одновременном применении с ранитидином описан случай развития бигеминии; с рифампицином - значительно уменьшается концентрация хинидина в плазме крови и снижается его эффективность; с флувоксамином - возможно ингибирование метаболизма хинидина и уменьшение его клиренса.
При одновременном применении с эритромицином повышается концентрация хинидина в плазме крови и незначительно увеличивается интервал QT. Описан случай развития желудочковой аритмии типа "пируэт" у пациента пожилого возраста.
При одновременном применении с цизапридом значительно увеличивается интервал QT вследствие аддитивного действия, риск развития желудочковой аритмии (в т.ч. типа "пируэт").
При одновременном применении с циметидином повышается концентрация хинидина в плазме крови, возникает риск усиления побочных реакций.