Внимание! Сайт продается. По всем вопросам пишите pokasova@sweetgroup.ru


Дронедарон

extra_toc

Дронедарон – антиаритмическое средство, обладающее свойствами, характерными для препаратов всех четырех классов по классификации Vaughan-Williams. Точный механизм действия препарата неизвестен.

Форма выпуска

Дронедарона гидрохлорид – белый порошок, практически нерастворимый в воде, хорошо растворимый в метиленхлориде и метаноле. Эмпирическая формула: C31H44N2O5S*HCl, относительная молекулярная масса – 593,2. Выпускается в виде таблеток по 400 мг в пересчете на основание. В состав таблеток дронедарона  входят также вспомогательные и формообразующие компоненты: гипромеллоза, крахмал, кросповидон, полоксамер 407, лактозы моногидрат, коллоидный кремния диоксид, магния стеарат. В состав оболочки входят гипромеллоза, полиэтиленгликоль 6 000, титана диоксид, карнаубский воск. Таблетки хранятся при комнатной температуре.

Фармакодинамика

Дронедарон обладает свойствами, характерными для препаратов всех четырех классов по классификации Vaughan-Williams. Точный механизм действия препарата неизвестен. У здоровых субъектов препарат в дозе 400 мг дважды в сутки не оказывал заметного влияния на частоту сокращений сердца, при увеличении дозы в два раза отмечалось умеренное снижение частоты. При увеличении дозы отмечалось дозозависимое возрастание интервала PR. Отмечался умеренный дозозависимый эффект на длительность интервала QTс.

Фармакокинетика

Дронедарон подвергается интенсивному метаболизму, характеризуется низкой системной биодоступностью (4%), вследствие эффекта первого прохождения через печень. Биодоступность увеличивается при одновременном приеме пищи (до 15%). Время достижения максимальной концентрации – 3-6 часов. При приеме в рекомендованных дозах равновесное состояние достигается через 4-8 дней. Основной активный метаболит – N-дебутиловый метаболит, его фармакодинамические показатели такие же, как и у основного соединения.

Связывание с белками плазмы дронедарона и N-дебутилового метаболита составляет 98%. После внутривенного введения объем распределения составляет 1 400 л.

Основной путь метаболизма – через путь CYP 3A. Основной путь метаболизма – N-дебутилирование с образованием активного метаболита (от 1/10 до 1/13 от активности основного соединения), окислительное дезаминирование с образованием неактивных метаболитов.
Примерно 6% дронедарона выводится с мочой, в основном, в виде метаболитов. 84% препарата выводится с калом, в основном, в виде метаболитов. Период полувыведения – 13-19 часов.

Показания

  • Пароксизмальная или постоянная форма мерцательной аритмии или трепетания предсердий
  • Для профилактики рецидива мерцательной аритмии и трепетания предсердий после восстановления синусового ритма или при подготовке к кардиоверсии при наличии факторов сердечно-сосудистого риска (например, возраст старше 70 лет, артериальная гипертензия, сахарный диабет, нарушения мозгового кровообращения в анамнезе, расширение левого предсердия более 50 мм (по данным эхоскопии) и снижение фракции выброса левого желудочка менее 40%)

Противопоказания

  • Сердечная недостаточность ФК IV по NYHA или класса I-II и недавней декомпенсацией, потребовавшей госпитализации
  • АВ-блокада 2 и 3 степени, синдром слабости синусового узла (за исключением пациентов с ЭКС)
  • Брадикардия < 50 в минуту
  • Одновременный прием сильных ингибиторов CYP 3A (кетоконазола, тираконазола, вориконазола, циклоспорина, кларитромицина, нефазодона и ритонавира)
  • Одновременный прием препаратов, увеличивающих интревал QT (фенотиазидов, трициклических антидепрессантов, некоторых макролидов, антиаритмиков I и III классов)
  • Интервал QTb ≥ 500 мс или интервал PR > 280 мс
  • Тяжелое нарушение функции печени
  • Беременность (категория Х)
  • Кормление грудью

Способ применения и дозы

Рекомендованная схема приема  для взрослых - по 400 мг дважды в день во время еды. перед началом приема дронедарона следует прекратить прием антиаритмиков I и III классов (амиодарона, флекаинида, пропафенона, хинидина, дизопирамида, дофетилида, соталола) или сильных ингибиторов цитохрома CYP3A (например, кетоконазола).

Нежелательные эффекты

Оценка безопасности препарата при применении в дозе 400 мг дважды в день основана на данных 5 плацебо-контролируемых исследований: ATHENA, EURIDIS, ADONIS, ERATO и DAFNE, включивших более 6 000 пациентов с мерцательной аритмией и трепетанием предсердий. Самой частой причиной прекращения приеме препарата являлись желудочно-кишечные расстройства (3,2% по сравнению с 1,8% в группе плацебо) и удлинение интервала QT (1,5% по сравнению с 0,5% в группе плацебо). Самыми частыми нежелательными реакциями были диарея (9%), тошнота (5%), боль в животе (4%), рвота (2%) и астения (7%). Брадикардия развивалась у 3% пациентов, кожные проявления – у 5% пациентов. Менее чем у 1% пациентов отмечалась фотосенсибилизация. Повышение креатинина более 10% от исходного уровня через 5 дней отмечалось у 51% пациентов (в группе плацебо - у 21%), увеличение интревала QT (более 450 мс у женщин и более 470 мс у мужчин) развивалось у 28% пациентов (в группе плацебо - у 19% пациентов).  

Особые группы пациентов

Беременность: категория Х. Прием дронедарона противопоказан, так как препарат может вызывать повреждения плода.

Кормление грудью: данных о проникновении дронедарона в грудное молоко у человека нет. Дронедарон и его метаболиты проникают в грудное молоко у крыс. При решении вопроса о приеме дронедарона кормящей матерью следует учитывать важность препарата для матери. Следует прекратить прием препарата или грудное вскармливание.

Эффективность и безопасность дронедарона у детей младше 18 лет не установлена.

Эффективность и безопасность дронедарона у пациентов старше 75 лет соответствуют этим показателям у более молодых пациентов.

Почечное выведение дронедарона минимально, поэтому при почечной недостаточности коррекции его доз не требуется. Основной путь метаболизма дронедарона – печеночный. Опыта применения препарата при тяжелой печеночной недостаточности нет. При умеренном нарушении функций печени коррекции доз не требуется.

Предостережения

При развитии признаков сердечной недостаочности (отеков, одышки) следует проконсультироваться с лечащим врачом. В этих случаях, возможно, следует приостаноить прием дронедарона.

При одновременном приеме петлевых диуретиков возможно развитие гипокалиемии и гипомагниемии. Перед началом приема дронедарона следует подтвердить нормальный уровень калия в крови и поддерживать его в нормальном диапазоне.

Дронедарон вызывает умеренное увеличение интервала QT. При увеличении QT > 500 мс следует прекратить прием дронедарона.

В начале приема дронедарона возможно преходящее повышение уровня креатинина, которое разрешается после отмены дронедарона. Это объяснятеся снижением выделения креатинина клубочками без снижения скорости фильтрации.

Женщинам детородного возраста, принимающим дронедарон, следует применять эффективные контрацептивы. Дронедарон в исследованиях на животных вызывал повреждения плода в эквивалентных человеческим дозах.

Передозировка

При передозировке необходим мониторинг ритма и артериального давления. Лечение симптоматическое. Данных о выведении дронедарона и его метаболитов при гемодиализе нет. Специфического антидота нет.

Лекарственное взаимодействие

Метаболизм дронедарона осуществляется, в основном,  по пути цитохрома CYP 3A; сам дронедарон являектся умеренным ингибитором цитохромов CYP 3A и CYP 2D6. Поэтому уровень препарата в крови зависит от применения индукторов и ингибиторов CYP 3A, а прием дронедарона может влиять на концентрацию в плазме субстратов CYP 3A и CYP 2D6. Так, кетоконазол в 9 раз повышает максимальную концентрацию дронедарона в крови. Одновременное назначение дронедарона с кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, ритонавиром, кларитромицином и нефазодоном противопоказано. Не следует также употреблять грейпфрутовый сок, который является умеренным ингибитором CYP 3A. Индукторы CYP 3A, такие как рифамипицин, фенобарбитал,  карбамазепин, фенитоин, верапамил и дилтиазем, снижают концентрацию дронедарона в крови. Можно предполагать фармакодинамическое взаимодействие с бета-блокаторами, антагонистами кальция и дигоксином. В клинических исследованиях пациенты, получавшие дронедарон, принимали также бета-блокаторы, антагонисты кальция, дигоксин, статины и пероральные антикоагулянты. Дронедарон также является сильным ингибитором транспорта с участием Р-гликопротеина.

Одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал QT (фенотиазинов, трициклических антидепрессантов, некоторых макролидов, антиаритмиков I и III классов) противопоказан вследствие риска развития желудочковой тахикардии по типу «пируэт».

Дигоксин может усугублять подавление АВ-проведения, вызываемое дронедароном. При одновременном назначении этих препаратов отмечалось повышение уровня дигоксина в плазме. Повышается частота желудочно-кишечных расстройств. Учитывая эти данные, следует пересмотреть необходимость сопутствующей терапии дигокисном, возможность снижения дозы дигоксина, тщательного мониторинга уровня дигоксина в крови, клинического наблюдения.

Блокаторы кальциевых каналов, угнетающие синусовый узел и АВ-проведение, могуь потенцировать соответствующие эффекты дронедарона. Бета-блокаторы при одновременном назначении с дронедароном увеличивают частоту брадикардии. Блокаторы кальциевых каналов и бета-блокаторы следует назначать в малых дозах, увеличивать их можно только при хорошей переносимости (по данным ЭКГ).

Дронедарон снижает концентрацию симвастатина в крови (см. инструкцию по применению статинов), увеличивает экспозицию к блокаторам кальциевых каналов (верапамила, дилтиазема и нифедипина), может увеличивать концентрацию такролимуса, сиролимуса и других субстратов CYP 3A. Следует тщательно мониторировать концентрацию этих препаратов в крови. Дронедарон увеличивает экспозицию к пропранололу, метопрололу, другим бета-блокаторм, трициклическим антидепрессантам и селективным ингибиторам обратного захвата серотониниа, которые являются субстратами CYP 2D6. Дронедарон увеличивает экспозицию к дигоксину, подавляя транспорт с участием Р-гликопротеина. У здоровых субъектов дронедарон в дозе 600 мг дважды в день увеличивает экспозицию к варфарину в 1,2 раза, но у пациентов с мерцательной аритмией риск кровотечений при сочетанном применении дронедарона и варфарина был выше, чем в группе плацебо. Следует тщательно мониторировать уровень МНО. У здоровых субъектов снижения концентрации этинилэстрадиола и левоноргестрела при применении дронедарона не наблюдалось.
 Кардиолог

Кардиолог – сайт о заболеваниях сердца и сосудов
2010 – 2024

О сайте / Карта сайта / Связаться с намиinfo@cardiolog.org