Фармакологическое действие
Бивалирудин — специфический ингибитор тромбина прямого действия, который связывается с каталитическим участком тромбина, а также с анионсвязывающим участком как свободного, так и связанного со сгустком фибрина тромбином. Бивалирудин действует только на тромбин (как на прямой, так и на связанный).
Тромбин играет центральную роль в процессе тромбообразования, расщепляя фибриноген с образованием мономеров фибрина и активируя фактор XIII с образованием активного фактора XIIIa, который способствует образованию ковалентных поперечных связей между молекулами фибрина, что приводит к образованию стойкого тромба. Тромбин также активирует факторы V и VIII, способствуя дальнейшему образованию тромбина, и активирует тромбоциты, стимулируя их дегрануляцию и агрегацию. Бивалирудин ингибирует все перечисленные эффекты тромбина.
Связывание бивалирудина с тромбином, а следовательно, и угнетение его активности обратимое, поскольку тромбин медленно расщепляет бивалирудин по Арг3-Про4-связи, что приводит к восстановлению функции активного участка тромбина. Поэтому вначале бивалирудин действует как полный неконкурентный ингибитор тромбина, однако со временем становится конкурентным ингибитором, способным вначале ингибировать взаимодействие молекул тромбина с другими субстанциями сгустка и при необходимости — процесс коагуляции.
Исследования in vitro свидетельствуют о том, что бивалирудин ингибирует как растворимый (свободный), так и связанный со сгустком фибрина тромбин. Бивалирудин сохраняет активность и не нейтрализуется под влиянием веществ, высвобождаемых тромбоцитами.
Бивалирудин обладает концентрационно- и дозозависимой антикоагуляционной активностью, которая проявляется увеличением активированного времени свертывания (АВС), частичного тромбинового времени (ЧТВ), ТВ и международного нормализованного отношения (МНО). При в/в введении бивалирудина антикоагуляционный эффект проявляется уже через несколько минут.
В клинических исследованиях установлено, что бивалирудин обеспечивает адекватное антикоагуляционное действие во время проведения процедур чрескожной транскутанной коронарной ангиопластики (ЧТКА) и стентирования. Установлен линейный характер фармакокинетических параметров бивалирудина у пациентов, которым проводилась процедура ЧТКА и стентирования.
Фармакокинетика
Биодоступность бивалирудина при в/в введении полная. Средняя равновесная концентрация бивалирудина после постоянной в/в инфузии со скоростью 2,5 мг/кг/ч составляет 12,4 мкг/ мл. Бивалирудин быстро распределяется между плазмой крови и внеклеточной жидкостью. Объем распределения в равновесном состоянии составляет 0,1 л/кг. Бивалирудин практически не связывается с белками плазмы крови (за исключением тромбина) и с эритроцитами.
Бивалирудин как пептид подвергается катаболизму составляющих его аминокислот с дальнейшей их утилизацией организмом. Бивалирудин метаболизируется под действием протеаз, включая тромбин. Основной метаболит не обладает фармакологической активностью. Около 20% бивалирудина выводится в неизмененном виде с мочой.
Зависимость концентрации от времени при в/в введении описывается двухкамерной моделью. Выведение является процессом первого порядка с терминальным периодом полувыведения 25±12 мин у пациентов с нормальной функцией почек. Почечный клиренс составляет 3,4±0,5 мл/мин/кг.
Фармакокинетику бивалирудина у пациентов с нарушенной функцией печени не изучали, однако предполагается отсутствие ее изменений, поскольку бивалирудин не метаболизируется при участии печеночных ферментов, например изоферментов цитохрома Р450.
Системный клиренс бивалирудина снижается в зависимости от скорости клубочковой фильтрации. Клиренс бивалирудина у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с незначительным ее нарушением одинаков. Клиренс снижается приблизительно на 20% у пациентов с умеренно выраженной или тяжелой почечной недостаточностью, и на 80% — у пациентов, находящихся на диализеь
У пациентов с почечной недостаточностью при терапии бивалирудином необходимо контролировать параметры коагуляции, например АВСК..
Фармакокинетика бивалирудина у пациентов пожилого возраста может изменяться в связи с возрастным снижением функции почек, это может требовать коррекции дозы с учетом оценки функционального состояния почек. Различий фармакокинетики бивалирудина по половому признаку нет.
Показания
Антикоагулянтная терапия при проведении ЧТКА и стентирования.
Режим дозирования
Бивалирудин предназначен для в/в введения. Не вводить в/м. Препарат должен применять врач с опытом проведения ЧТКА. Все манипуляции по приготовлению и введению препарата должны проводиться в асептических условиях.
Во флакон препарата добавляют 5 мл стерильной воды и осторожно покачивают флакон до полного растворения порошка и получения прозрачного раствора.
Из флакона отбирают 5 мл раствора и разводят до объема 50 мл 5% раствором глюкозы для инъекций или 0,9%раствором натрия хлорида для инъекций до получения конечной концентрации бивалирудина 5 мг/мл.
Неиспользованный раствор выливают.
Готовый концентрат/разбавленный раствор необходимо проверить визуально на предмет отсутствия нерастворенных частиц и изменения цвета. Нельзя применять растворы, содержащие какие-либо включения.
Готовый концентрат/разбавленный раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, от бесцветного до светло-желтого цвета.
Рекомендуемая доза препарата бивалирудина для взрослых, в том числе для пациентов пожилого возраста, — 0,75 мг/кг массы тела, которую вводят в/в болюсно, с дальнейшим немедленным проведением в/в инфузии со скоростью 1,75 мг/кг/ч на протяжении всего периода проведения реваскуляризационной процедуры. В случае клинической необходимости проведение инфузии может быть продлено еще на протяжении 4 ч после завершения процедуры ЧТКА.
В случае нарушения функции почек дозу/скорость инфузии препарата необходимо корригировать. Нужно с осторожностью применять препарат у пациентов пожилого возраста в связи с возможностью возрастного снижения функции почек.
Для оценки активности бивалирудина можно использовать показатель АВСК. Значение АВСК через 5 мин после болюсного введения бивалирудина в среднем составляет 365±100 с. Если величина АВСК через 5 мин после введения составляет менее 225 с, то необходимо ввести препарат повторно болюсно в дозе 0,3 мг/кг.
Для того, чтобы снизить вероятность низких значений показателя АВСК, готовый концентрат и разбавленный раствор препарата необходимо тщательно перемешать перед введением и ввести в/в болюсно быстро. Если значение показателя АВСК превышает 225 с, в этом случае при правильном проведении инфузии в дозе 1,75 мг/кг проведение дальнейшего мониторинга не требуется.
Артериальный катетер может быть удален через 2 ч после прекращения инфузии бивалирудина без дальнейшего контроля АВСК.
У пациентов с нарушением функции почек рекомендуется контролировать время свертывания крови, в частности АВСК. У пациентов с умеренно выраженной почечной недостаточностью, включенных в базовое исследование III фазы (REPLACE-2), значение АВСК, оцениваемое через 5 мин после болюсного введения бивалирудина, в среднем составило 366±89 с. В конце процедуры ЧТКА среднее значение АВСК у этих пациентов составило 355±81 с.
У пациентов с умеренно выраженной почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 30–59 мл/мин) скорость инфузии должна быть снижена до 1,4 мг/кг/ч. Доза при болюсном введении остается стандартной — 0,75 мг/кг. Значение АВСК необходимо проконтролировать через 5 мин после болюсного введения препарата. Если значение АВСК менее 225 с, необходимо ввести препарат повторно болюсно в дозе 0,3 мг/кг и повторно проконтролировать АВСК через 5 мин после болюсного введения второй дозы. Бивалирудин противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин), а также пациентам, находящимся на диализе.
Коррекции дозы при печеночной недостаточности не требуется, поскольку метаболизм бивалирудина в печени минимален.
Безопасность и эффективность бивалирудина у пациентов в возрасте до 18 лет не установлена.
Бивалирудин можно применять в комбинации с ингибиторами тромбоцитарных гликопротеиновых рецепторов IIb и IIIa.
Побочное действие
Представлены данные о побочных эффектах, основанные на результатах клинического исследования бивалирудина с участием 6 000 пациентов, которым проводили ЧТКА, половина из этих больных получала лечение бивалирудином. Побочные эффекты чаще отмечали у женщин, чем у мужчин, а также у пациентов в возрасте старше 65 лет, чем у более молодых лиц, как в группе, получавшей лечение бивалирудином, так и в группе сравнения, получавшей лечение гепарином.
Кровотечение
Значительное кровотечение определяли как возникновение любого из таких кровотечений: внутричерепное кровотечение, кровоизлияние в забрюшинное пространство, кровопотеря, приводящая к необходимости трансфузии не менее 2-х стандартных пакетов цельной крови или эритроцитарной массы, или кровотечение, приводящее к снижению уровня гемоглобина более чем на 3 г/дл, или к снижению уровня гемоглобина более чем на 4 г/дл (или показателя гематокрита на 12%) при неустановленном месте кровотечения.
Незначительное кровотечение определяли как любое кровотечение, не соответствовующее критериям значительного кровотечения. Незначительные кровотечения возникали очень часто (≥1/10), значительные кровотечения возникали часто (≥1/100, но <1/10).
Незначительные и значительные кровотечения значительно реже возникали в группе пациентов, получавших бивалирудин, чем в группе сравнения, получавшей гепарин с ингибитором рецепторов GPIIb/IIIa. Значительные кровотечения возникали чаще всего в месте установки катетера (см. таблицу ниже). Другие нечастые локализации кровотечений (более 0,1%) включали места других пункций, забрюшинное пространство, ЖКТ, ухо, нос или горло.По частоте развития побочные эффекты распределены следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/1000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), включая единичные сообщения.
Со стороны системы крови: нечасто — тромбоцитопения, анемия. Тромбоцитопения отмечена у 20 пациентов, получавших бивалирудин в исследовании REPLACE-2 (0,7%). Большинство этих пациентов одновременно получали ацетилсалициловую кислоту и клопидогрел, а 9 из 20 пациентов получали также ингибитор рецепторов GPIIb/IIIa. Средний временной промежуток снижения количества тромбоцитив к минимальному уровню составил 38 ч. Летальные исходы среди этих пациентов не зарегистрированы.
Со стороны иммунной системы: редко — аллергические реакции. Очень редко — анафилаксия, анафилактический шок, включая случаи с летальным исходом.
Со стороны нервной системы: редко — головная боль.
Со стороны сердца: редко — желудочковая тахикардия, брадикардия, стенокардия.
Сосудистые нарушения: редко — артериальная гипотензия, кровотечения, аномалии сосудов. Очень редко — тромбоз, включая случаи тромбоза с летальным исходом.
Со стороны дыхательной системы: редко — одышка.
Со стороны ЖКТ: редко — тошнота, рвота.
Со стороны кожи: редко — сыпь.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко — боль в спине.
Общие нарушения и реакции в месте введения: редко — кровотечение и болезненность в месте инъекции, боль в груди.
Противопоказания
Бивалирудин противопоказан пациентам с кровотечением или с повышенным риском развития кровотечения из-за нарушений гемостаза и/или необратимых нарушений процесса свертывания крови; с повышенной чувствительностью к бивалирудину или другим компонентам препарата; с тяжелой неконтролируемой АГ и подострым бактериальным эндокардитом; с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин), в том числе находящимся на диализе.
Особые указания
Во время лечения пациенты должны находиться под медицинским контролем для своевременного выявления симптомов кровотечения. Хотя большинство кровотечений, связанных с применением бивалирудина, возникает у пациентов, которым проводили ЧТКА, в месте прокола артерии, кровотечения во время терапии могут возникнуть в любом месте. Если отмечают кровотечение или есть подозрение на его возникновение, применение препарата необходимо прекратить.
Специфического антидота бивалирудина нет, однако его эффект быстро проходит самостоятельно (период полувыведения составляет 35–40 мин).
В клинических испытаниях в редких случаях отмечали реакции гиперчувствительности. В связи с этим следует принимать соответствующие меры безопасности, а также информировать пациентов о ранних признаках аллергических реакций (крапивницы, в том числе генерализованной, бронхоспазма, удушья, артериальной гипотензии и анафилактического шока). В случае развития шока необходимо проводить стандартную противошоковую терапию.
Образование антител к бивалирудину определяют крайне редко, оно не связано с развитием клинической картины аллергических реакций и анафилаксии. Необходимо соблюдать осторожность в случае применения бивалирудина у пациентов, раньше получавших лечение лепирудином и у которых образовались антитела к лепирудину.
Во время проведения гамма-брахиотерапии при применении бивалирудина отмечали образование тромбов.
Бивалирудин нужно применять с осторожностью при проведении бета-брахиотерапии.
Адекватных данных о применении бивалирудина у беременных нет. Поскольку экспериментальные исследования на животных не в полной мере характеризуют влияние препарата на развитие эмбриона/плода, течение беременности и роды, а также постнатальное развитие, потенциальный риск для человека не установлен. Бивалирудин не следует применять в период беременности без крайней необходимости.
Неизвестно, выделяется ли бивалирудин с грудным молоком, поэтому в период кормления грудью бивалирудин следует применять с осторожностью.
Передозировка
Случаев передозировки в клинических испытаниях не отмечали, но есть сообщения, что однократное в/в болюсное введение бивалирудина в дозе до 7,5 мг/кг не сопровождалось развитием кровотечений или других нежелательных побочных эффектов.
В случае передозировки следует прервать введение бивалирудина и наблюдать состояние пациента для своевременного выявления признаков кровотечения. В случае развития значительного кровотечения введение бивалирудина необходимо прекратить. Специфического антидота нет. Бивалирудин выводится при гемодиализе.
Лекарственное взаимодействие
Бивалирудин можно вводить через 30 мин после прекращения в/в введения нефракционированного гепарина или через 8 ч после п/к введения низкомолекулярного гепарина.
Не выявлено фармакодинамического взаимодействия бивалирудина с такими ингибиторами агрегации тромбоцитов, как ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, клопидогрел, абциксимаб, эптифибатид и тирофибан.
С учетом известных механизмов действия можно предположить, что одновременное применение антикоагулянтов (гепарина, варфарина), тромболитических или антитромбоцитарных препаратов может способствовать повышению риска развития кровотечений.
В любом случае необходимо регулярно контролировать клинические и лабораторные параметры гемостаза при применении бивалирудина в сочетании с ингибитором агрегации тромбоцитов или с антикоагулянтами.
Бивалирудин следует вводить с использованием отдельной системы для в/в введения. Нельзя использовать систему, используемую для в/в введения бивалирудина, для введения нижеперечисленных лекарственных препаратов (возможно помутнение раствора, образование взвеси микрочастиц или выпадение осадка): альтеплаза, амиодарон, амфотерицин В, хлорпромазин, диазепам, прохлорперазина эдизилат, ретеплаза, стрептокиназа и ванкомицин.
