Фармакологическое действие
Антигипертензивное средство центрального действия. Механизм действия обусловлен стимуляцией постсинаптических α2-адренорецепторов сосудодвигательного центра продолговатого мозга и уменьшает поток симпатической импульсации к сосудам и сердцу на пресинаптическом уровне. Гипотензивный эффект обусловлен снижением ОПСС, уменьшением ЧСС и сердечного выброса.
При быстром в/в введении возможно кратковременное повышение АД, обусловленное стимуляцией постсинаптических α1-адренорецепторов сосудов. Увеличивает почечный кровоток; повышая тонус сосудов мозга, уменьшает мозговой кровоток; оказывает выраженное седативное действие.
Продолжительность терапевтического эффекта - 6-12 ч.
При закапывании в конъюнктивальный мешок происходит снижение внутриглазного давления вследствие местного адреностимулирующего действия, в результате которого уменьшается продукция внутриглазной жидкости и в некоторой степени улучшается ее отток, а также благодаря ослаблению симпатического тонуса, обусловленного центральным эффектов активного вещества, часть которого подверглась резорбции.
Фармакокинетика
При приеме внутрь хорошо абсорбируется из ЖКТ, Cmax в плазме крови достигается через 2-4 ч. Связывание с белками - 20-40%. Метаболизируется в печени около 50% абсорбировавшейся дозы. T1/2 при нормальной функции почек - 12-16 ч, при нарушении функции почек - до 41 ч. Выводится почками - 40-60% в неизмененном виде, через кишечник - 20%.
Показания
Для системного применения: артериальная гипертензия (в т.ч. симптоматическая гипертензия почечного генеза), гипертонический криз.
Синдром Жиль де ла Туретта.
Алкогольный и опиоидный абстинентный синдром.
Для местного применения в офтальмологии: открытоугольная глаукома (в качестве монотерапии или в сочетании с другими препаратами, снижающими внутриглазное давление).
Режим дозирования
Устанавливают индивидуально. Начальная доза - по 37.5-75 мкг 3 При необходимости дозу постепенно увеличивают до средней суточной дозы 900 мкг. Курс лечения в среднем составляет 1-2 месяца.
При в/м или в/в введении разовая доза составляет 150 мкг.
Максимальные дозы: при приеме внутрь разовая доза - 300 мкг, суточная доза - 2.4 мг.
При клиренсе креатинина <10 мл/мин дозу уменьшают на 25-50%.
Для применения в офтальмологии: закапывают в конъюнктивальный мешок 2-4 Лечение начинают с назначения 0.25% раствора. В случае недостаточного снижения внутриглазного давления используют 0.5% раствор. При развитии побочных явлений, связанных с использованием 0.25% раствора, назначают 0.125% раствор.
Клонидиновый пластырь: 0,1 мг/сут, 0,2 мг/сут, 0,3 мг/сут. Пластырь меняют каждую неделю. У 15% больных отмечается местная реакция.
Когда клонидиновый пластырь назначают больным, принимавшим клонидин внутрь, в первый день применения пластыря назначают полную дозу клонидина внутрь, на второй день дозу уменьшают вдвое, на третий - еще вдвое, а затем отменяют.
Побочное действие
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - отеки, брадикардия; при в/в введении возможна ортостатическая гипотензия.
Со стороны пищеварительной системы: снижение желудочной секреции, сухость во рту; редко - запор.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: чувство усталости, сонливость, замедление скорости психических и двигательных реакций; редко - нервозность, беспокойство, депрессия, головокружение, парестезии.
Со стороны репродуктивной системы: редко - снижение либидо, импотенция.
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.
Прочие: заложенность носа.
Местные реакции: сухость конъюнктивы, зуд или жжение в глазах.
Противопоказания
Артериальная гипотензия, выраженный атеросклероз сосудов головного мозга, облитерирующие заболевания периферических артерий, выраженная синусовая брадикардия, СССУ, AV-блокада II и III степени, кардиогенный шок, депрессия (в т.ч. в анамнезе), одновременное применение трициклических антидепрессантов, одновременное применение этанола и других средств, оказывающих угнетающее влияние на ЦНС, беременность, период лактации, повышенная чувствительность к клонидину.
Особые указания
C осторожностью применять после недавно перенесенного инфаркта миокарда, при хронической почечной недостаточности.
При внезапном прекращении терапии возможно развитие синдрома отмены: повышение АД, нервозность, головные боли, тремор, тошнота.
При проведении терапии клонидином в комбинации с бета-адреноблокаторами, во избежание нежелательного повышения АД в случае прекращения терапии, сначала необходимо постепенно закончить лечение бета-адреноблокаторами, а затем также путем медленного снижения дозы прекратить прием клонидина.
Для профилактики возникновения ортостатической гипотензии при в/в введении клонидина больной должен находиться в положении лежа во время введения и в течение 1.5-2 ч после введения.
При отсутствии эффекта в течение первых 1-2 дней препарат отменяют. Для уменьшения системного действия препарата после инстилляции необходимо на 1-2 мин прижать пальцем область слезного мешка.
В период лечения следует избегать потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.
Информация для пациентов - в статье "Клофелин - пить или не пить?"
Синдром отмены клонидина (клонидиновый криз)
Рассмотрев наиболее значимые эффекты, вызываемые приемом клонидина, необходимо подробно обсудить что может наблюдаться при отмене клонидина, т.к. неправильная отмена препарата, либо неправильный его прием (внезапная отмена, пропуск очередного приема) могут иметь очень тяжелые последствия для больного. Этот феномен получил название "синдром отмены клонидина" и характеризуется не просто повышением АД. Состояние больных при внезапной отмене клонидина по клиническим признакам очень напоминает гипертонический криз или приступ феохромоцитомы, течение при этом может быть очень тяжелое.
Механизм развития "клонидинового гипертоничекого криза" (который, как надо четко себе представлять, является следствем не приема клонидина, но внезапной его отмены) состоит в том, что клони дин, уменьшая высвобождение медиатора норадреналина из пресинапса нейронов структур, контролирующих уровень активности сосудодвигательного центра, способствует накоплению норадренлина в этих пресинапсах. Накопление норадреналина отмечается также в терминалях симпатических нервов, иннервирующих сердце, сосуды. Создается такая ситуация: пресинапсы имеют достаточное количество норадреналина, но высвобождение его пресекается стимуляцией клонидином пресинаптических альфа2-адренорецепторов. Внезапная отмена (или пропуск очередного приема) препарата создает условие для выброса в синаптическую щель накопленного норадреналина, который, взаимодействуя с постсинаптическими альфа-1 адренорецепторами нейронов сосудодвигательного центра, повышает уровень их активности (увеличение вазоконстрикторной импульсации). В условиях предшествовавшего приема клонидина, чувствительность альфа1- адренорецепторов к медиатору, как известно, повышается, что усугубляет создавшееся положение.
Клинически "клонидиновый криз" проявляется следующим образом. После внезапного прекращения приема клонидина в течение 24 часов (чаще в течение первых 8 12 часов) повышается АД, появляются тахикардия, беспокойство и возбуждение. Больной жалуется на головную боль, боли в животе, тошноту, иногда рвоту. Как правило, это происходит с больными, которые не предупреждены врачом об опасности внезапного прекращения приема клонидина или, которые не имеют в запасе должного количества препарата. Принимая во внимание тот факт, что период полувыведения клонидина (Т1/2) равен 14,5 часам, то прием его должен быть не реже двух раз в день. После 6 месяцев приема этот показатель уменьшается до 6,5 часов, что определяет необходимость при длительном приеме клонидина делить суточную дозу на 4 приема.
"Клонидиновый криз" может наблюдаться не только после длительного (в течение нескольких месяцев) приема препарата. Развитие синдрома отмены клонидина отмечается уже у больных, получавших его в дозе 0,0002 в течение недели. Врач очень категорично должен требовать от больного четкого соблюдения 2-4 кратного приема клонидина, предупреждать о недопустимости пропуска приема препарата. Отмена клонидина должна осуществляться постепенно, в течение 1-2 недель. Постепенное снижение дозы клонидина позволяет создать условия для уменьшения избытка норадренлина в нервных окончаниях, понижения чувствительности постсинаптических альфа-1 адренорецепторов, т.е. восстановления нормального функционирования адренергических синапсов. Отмену приема клонидина, наряду со снижениием его дозы, можно сочетать с назначением резерпина, который вызывает истощение запасов норадренлина в пресинапсе, предотвращая выброс
избытка норадренлина в синаптическую щель.
Несмотря на то, что "клонидиновый гипертонический криз" по клиническому течению практически не отличается от обычного гипертонического криза, лечение его имеет свои особенности.
Диагностическая ошибка в данной ситуации может привести к использованию тех лекарственных средств, которые весьма эффективны при обычном гипертоническом кризе, но совершенно непригодны (бета адреноблокаторы, диуретики) для купирования "клонидинового", т.к. способны усилить проявления последнего. Применение бета- адреноблокаторов при "клонидиновом кризе" способствует тому, что блокада бета адренорецепторов сосудов устраняет сосудорасширяющее действие норадренлина, реализуемое через эти рецепторы. Также, на фоне блокады бета адренорецепторов, усиливается взаимодействие норадренлина с неоккупированными альфа-1 адренорецепторами, имеющими повышенную чувствительность к медиатору. Таким образом, если бета адреноблокаторы и используются для купирования "клонидинового криза", то должны назначаться на фоне альфа-1 адреноблокаторов (празозин). Все же, применения бета адреноблокаторов при синдроме отмены клонидина, также как и при приступе феохромоцитомы, надо остерегаться, т.к. в обеих случаях значительно увеличивается содержание катехоламинов в плазме крови. Бета адреноблокаторы на этом фоне ухудшают состояние больных. Если необходимость применения бета адреноблокаторов таки имеется, то использовать лучше лабеталол, который неселективно блокирует альфа и бета-адренорецепторы.
Применение диуретиков при "клонидиновом кризе" также сопряжено с опасностью ухудшения состояния больного. Связано это с тем, что диуретики уменьшают объем циркулирующей крови, рефлекторно активируя симпатическую нервную систему и потенцируя действие норадренлина на альфа-1 адренорецепторы.
На первый взгляд может показаться парадоксальным, но одним из основных средств лечения "клонидинового криза" является клонидин. Он, активируя альфа-2 адренорецепторы, устраняет выброс норадренлина в синаптическую щель. Для лечения "синдрома отмены клонидина" используют также альфа-адреноблокаторы: фентоламин или празозин. Блокируя постсинаптические альфа-адренорецепторы, они устраняют вазоконстрикторное действие на них норадренлина.
Лекарственное взаимодействие
У пациентов, получающих бета-адреноблокаторы, в случае внезапной отмены клонидина возможно резкое повышение АД. Полагают, что это связано с повышением содержания катехоламинов в циркулирующей крови и усилением их вазоконстрикторного действия.
При одновременном применении гормональных контрацептивов для приема внутрь возможно усиление седативного действия клонидина.
При одновременном применении трициклических антидепрессантов (в т.ч. имипрамина, кломипрамина, дезипрамина) уменьшается антигипертензивное действие клонидина.
При одновременном применении с клонидином возможно увеличение длительности действия векурония.
При одновременном применении с верапамилом имеется сообщение о развитии блокады сердца у пациента с артериальной гипертензией.
Полагают, что клонидин подавляет повышенную продукцию катехоламинов, возникающую вследствие гипогликемии, и, следовательно, симптомы гипогликемии (тахикардия, пальпитация, повышенное потоотделение), которые обусловлены влиянием катехоламинов. Кроме того, имеются сообщения о том, что клонидин повышает содержание глюкозы в крови, по-видимому, за счет уменьшения секреции инсулина. Это необходимо принимать во внимание при одновременном применении инсулина.
При переходе с приема клонидина на каптоприл антигипертензивное действие последнего развивается постепенно. В случае внезапной отмены клонидина у пациентов, получающих каптоприл, возможно резкое повышение АД.
Имеются сообщения об уменьшении эффективности леводопы и пирибедила у пациентов с болезнью Паркинсона.
При одновременном применении с празозином возможно изменение антигипертензивного действия клонидина.
При одновременном применении пропранолола, атенолола развивается аддитивный гипотензивный эффект, седативное действие, сухость во рту.
При одновременном применении с циклоспорином имеется сообщение о повышении концентрации циклоспорина в плазме крови.